二甲双胍的临床机制研究

张志洋

（沈阳市第七人民医院药剂科，辽宁 沈阳 110003）

二甲双胍用于治疗糖尿病已经有五十余年的历史，被推荐为2型糖尿病的首选药物，目前应用最为广泛，它可以有效控制血糖，同时具有不增加体质量，保护心血管等多种优势，但是目前二甲双胍的降糖作用机制是未被阐明的，接下来将对作用机制作综述。

1 二甲双胍的吸收、转运与代谢

二甲双胍是一种亲水性的小分子药物，在体内以正电荷的质子化的形式存在，口服的最大的剂量为2.5 g/d，给药之后主要在胃肠道、肝脏和肾脏中被摄取，在肠道需要通过肠道上皮细胞的血浆单胺转运体摄取，在肝脏中对二甲双胍的摄取需要通过有机阳离子转运体，二甲双胍在体内不会经过生物转化，会直接以原型通过肾脏清除[1]。

2 通过一磷酸腺苷激活的蛋白激酶途径抑制肝糖异生

二甲双胍的主要降糖机制是抑制肝糖输出，主要是能够抑制肝糖异生，同时抑制肝糖原分解。

2.1 二甲双胍通过肝AMPK途径抑制肝糖异生：二甲双胍可以激活肝细胞AMPK，但却不是直接激活剂，因为AMPK的作用依赖于完整细胞的存在，所以测定二甲双胍中的AMP水平，证明二甲双胍可以升高胞液AMP水平，进而激活AMPK，由此也证明二甲双胍是通过LKB1-AMPK通路发挥作用。

在肝AMPK激活后，可以使171位的丝氨酸残基磷酸化，S171磷酸化的TORC2保留在胞液中，未磷酸化的则会转位到核内，与磷酸化的CREB结合，最终会促进糖异生关键酶的表达，由此得出在二甲双胍将肝AMPK激活后，会使TORS2的S171磷酸化，TORC2保留在胞液中，从而抑制肝糖异生。另外也有研究表明，二甲双胍的慢性效应与小杂二聚伙伴有关，在二甲双胍激活AMPK后，可以诱导SHP的表达，SHP与CREB相互作用，形成复合物CREB-CBP-TORC2，可以抑制肝糖异生。

2.2 二甲双胍通过肠道AMPK途径抑制肝糖异生：二甲双胍控制血糖的效应，一部分是通过肠道，二甲双胍可以延迟肠道对血糖的吸收，通过相关研究，发现二甲双胍在肠道黏膜的浓度远远高于循环血浆与组织，肠道黏膜吸收利用血糖主要是通过糖酵解的方式，产生乳酸。经研究，二甲双胍可以增加胰岛b细胞GLP-1受体的表达，GLP-1受体具有促进胰岛素分泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性，抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素的作用，当二甲双胍与DPP-4抑制剂联合使用时，可以进一步提高GLP-1的分泌，控制血糖。最新研究发现，在十二指肠给药比静脉给药降低血糖的效果好，二甲双胍可以激活十二指肠黏膜内的AMPK，同时促进肠道L细胞的GLP-1表达。

3 二甲双胍促进外周组织摄取葡萄糖的机制

二甲双胍的降糖作用的另一主要作用机制是刺激骨骼肌细胞，脂肪细胞和肝细胞摄取葡萄糖，在相关的研究中，可以发现二甲双胍的急性降糖效应并不是抑制糖异生，而是促进葡萄糖的利用，其作用机制不仅与AMPK有关，还与蛋白激酶C有关，可以促进脂肪细胞摄取葡萄糖[2]。

4 二甲双胍对糖尿病肾病保护作用的机制

在患有糖尿病的人群中，糖尿病肾病的发病概率很大，已经成为了终末期肾病衰竭与糖尿病患者死亡的重要原因之一，作为治疗糖尿病的一线药物，近年来的研究发现[3]，二甲双胍除了有降糖的作用，同时对糖尿病肾病也有保护作用，主要机制有如下几点。

4.1 抗炎作用：在糖尿病肾病的发生与发展中，炎性反应扮演着重要的作用，可以激活细胞内信号通路与转录因子。炎性因子可以激活细胞中的生长因子的表达，从而增加内皮细胞的渗透性，趋化因子可以增加白细胞对肾血管内皮细胞的黏附与浸润。

在糖尿病肾病中，多种炎性细胞或者肾脏的肾小球内皮细胞与肾小管细胞都会产生炎性因子和趋化因子。二甲双胍可以激活AMPK，降低多种炎性因子与黏附因子的表达，激活转录因子-3是cAMP反应原件结合蛋白家族成员，二甲双胍可以上调激活转录因子-3的表达，同时诱导其占据炎性因子启动子，从而抑制表达。

4.2 缓解肾脏缺氧与能量消耗：二甲双胍激活AMPK，可以在能量受限的情况下，是细胞从合成代谢转化为分解代谢，减少能量的消耗，从而保护细胞功能，保存能量。在糖尿病肾病中，主要的病变是慢性缺氧和肾小管间质纤维化，而慢性缺氧介导的低氧诱导因子-1α的表达是主要因素，二甲双胍可以抑制线粒体呼吸链，减少耗氧量，增加AMPK-α磷酸化而激活AMPK，从而可以抑制低氧诱导因子-1α的表达，促进低氧诱导因子-1α蛋白酶体的降解。

5 二甲双胍抗肿瘤机制研究

最新有研究表明，二甲双胍有抗肿瘤的作用，抑制肿瘤的具体机制大概有以下几个方面。

5.1 降低宿主胰岛素水平间接作用于恶性肿瘤：在之前的研究中可以发现肿瘤的生长依赖于胰岛素样生长因子I受体，而二甲双胍作为胰岛素增敏剂，在给药中可以间接降低胰岛素生长因子水平，从而可以抑制肿瘤生长，根据有关研究[4]，体内胰岛素较低的患者，会受到肿瘤的保护，生存期得到延长，正是对这一机制的说明。

5.2 抑制肿瘤细胞EMT及杀灭肿瘤细胞：在肿瘤细胞的侵袭和转移中EMT有着重要的作用，在相关的研究中发现，二甲双胍可以激活AMPK信号通路，从而逆转EMT表型，就可以降低乳腺癌细胞的侵袭能力，同时也有研究发现二甲双胍有杀死肿瘤干细胞的功能，这一机制还未成熟，需要之后做更深入的了解。

5.3 抑制肿瘤新生血管生成和炎性反应：血管的生成在肿瘤的生长与转移过程中有着重要的作用，其中在血管生成中的血管内皮生长因子是尤为重要的，研究发现二甲双胍可以通过抑制胰岛素，诱导VEGF表达，进而抑制血管生成。

6 总结

综上所述，二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，除了降糖作用外，还对糖尿病肾病有一定的保护作用，发挥降糖作用主要还是通过降低肝糖异生和促进外周葡萄糖的利用，在降糖中抑制肝糖异生是十分重要的，药理浓度二甲双胍可以直接激活AMPK，发挥抑制糖异生的作用。二甲双胍对糖尿病肾病也有一定的保护作用，主要是通过抗炎，减轻氧化应激，环节缺氧与能量消耗，抑制肾脏肥大，抑制肾脏的脂毒性等几个方面，二甲双胍在抗肿瘤，抗衰老方面也有很大的研究意义，但是研究机制还未成型。在今后二甲双胍的治病机制会得到更加深入的研究，造福人类。