抑郁症认知功能损害的相关基因研究进展☆

苗浩飞 刘炫君 吕思慧

胡怡蕾* 贾艳滨*

抑郁症，又称重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD），是以心境低落为主要临床症状的情感障碍。流行病学调查显示，中国抑郁症的终身患病率为3.4%[1]，首发抑郁症患者中约26%存在认知功能损害[2]，反复发作的抑郁症患者中约50%存在认知功能损害[3]，老年抑郁症患者即使在缓解期也存在全面的认知功能损害[4]。抑郁症患者的认知功能显著低于健康对照，即存在认知功能损害，并且认知功能损害可能存在于注意、处理速度、工作记忆、执行功能等各个领域[5-7]。因此，抑郁症与认知功能损害密不可分。研究发现遗传基因能够预测抑郁症的认知功能损害[6-8]。本研究回顾和总结与抑郁症认知功能损害相关的遗传基因研究，以期为其病理机制研究提供思路。

1 抑郁症认知功能损害的相关基因

1.1 儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因COMT基因位于染色体 22q11.2，其编码的COMT 参与多巴胺、 肾上腺素等儿茶酚胺的降解，与抑郁症所致认知功能损害密切相关[9]。目前COMT基因与抑郁症认知功能损害的研究主要集中在单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism，SNP）rs4680（G158A）。COLZATO 等[10]通过任务转换范式（task-switching performance，TSP）检测100 名健康成人的认知灵活性，发现携带A 等位基因者较G/G 基因型者的认知灵活性更差。一项纳入27 例抑郁症患者和27 名健康对照的研究，通过持续操作测验（continuous performance test，CPT）检测持续性注意，发现抑郁症患者存在持续性注意损害[5]。同样使用CPT，有研究纳入雅典和荷兰543 名健康成人，进一步发现rs4680位点G/G 基因型个体表现最差，A/G 基因型者表现一般，而A/A 基因型者表现最好[11]。rs4680多态性在不同认知任务中呈现出的差异可能与多巴胺水平有关，根据本底—爆发假说[12]，多巴胺神经元调控多巴胺水平有两种方式：第一，多巴胺短暂地爆发释放，以满足特定的认知等活动；第二，多巴胺持续地低水平释放，以维持基础多巴胺水平。该假说认为rs4680位点A 等位基因与低COMT活性有关，低COMT活性导致多巴胺基础水平升高，而爆发释放的频率则减少，该神经网络激活状态下的认知稳定性较高，而认知灵活性较低；rs4680位点G 等位基因与高COMT活性有关，其作用与A 等位基因相反。CPT 考察持续性注意，需要认知功能保持持久的稳定性，而TSP 考察认知灵活性，需要认知功能在多任务间灵活切换。因此，rs4680多态性通过调控多巴胺水平，影响不同认知功能。抑郁症患者多巴胺神经元活性下降，一方面可能会导致多巴胺的基础水平不足，另一方面多巴胺神经元进行爆发释放的频率可能减少，从而进一步加重患者的认知功能损害[13]。鉴于rs4680在认知功能中的重要作用，未来可探讨rs4680多态性与认知功能更多领域的关系。

在COMT基因rs4818位点上，有研究纳入希腊 107 名健康成人，通过剑桥长袜任务 （the stockings of Cambridge task，SoC）和爱荷华赌博任务（the Iowa gambling task，IGT）检测计划和决策能力，结果发现rs4818位点G/G 基因型者表现最差，C/G 基因型者一般，C/C 基因型者最好[14]。在动物实验中，MILIENNE-PETIOT 等[15]发现敲低多巴胺转运体后的躁狂小鼠在IGT 任务中表现更差，而血清素—多巴胺活性调节剂则能改善躁狂小鼠的任务表现，提示多巴胺等物质在计划和决策能力损害中具有重要作用。PARKIN等[9]检测199 例包括抑郁症等精神障碍患者的SNPrs4818与rs4680，发现携带rs4818G 等位基因与rs4680G 等位基因者的背外侧前额叶神经元内COMT表达水平较高，提示该脑区多巴胺等浓度可能较低。背外侧前额叶在计划和决策功能中发挥着重要作用[16]，rs4818G 等位基因可能通过降低多巴胺的浓度影响背外侧前额叶脑区功能，进而导致抑郁症患者计划和决策功能损害。

1.2 脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因BDNF 是重要的神经生长因子之一，对神经元生长、分化及维持成年后的突触可塑性起着重要作用，BDNF基因位于染色体 11p13[17]。过去，EGAN 等[17]通过韦氏记忆量表 （Wechsler memory scale revised version，WMS-R） 检测日本641 例精神分裂症患者及家系的情景记忆，发现BDNF基因rs6265（G196A）的 A/A 基因型者存在情景记忆损害，即使是健康对照组，其A/A 基因型者的情景记忆也最差。ZHANG 等[18]研究发现有关基因rs6265位点 A 等位基因、rs2049045（G11757 C）位点 C 等位基因出现的频率，伴抑郁发作的阿尔兹海默病患者较不伴抑郁发作的阿尔兹海默症患者频率更高，提示rs6265的A 等位基因、rs2049045的C 等位基因可能与抑郁症有关，但目前仍缺乏rs2049045多态性与抑郁症的相关研究。关于rs6265，近年来也有研究发现该位点A 等位基因携带者的抑郁程度更高，通过工作记忆广度任务 （working memory span task，WMST）检测美国 167 名成人的工作记忆，发现A 等位基因者的工作记忆更差[6]。研究发现rs6265位点A等位基因个体的N-乙酰天门冬氨酸 （N-acetylaspartate，NAA）水平更低，NAA 水平较低与海马、前额叶灰质减少有关[17-19]。海马和前额叶在信息加工和储存中起着重要作用，这些脑区灰质减少可能是导致情景记忆、工作记忆等认知功能损害的原因之一。

最近研究显示rs6265位点A 等位基因个体的 BDNF水平低于G 等位基因个体[20]。动物研究显示小鼠脑组织中BDNF水平下降与抑郁有关[21]。以上结果提示rs6265位点A 等位基因可能通过BDNF水平而影响抑郁症的发生。在BDNF水平与认知功能方面，美国有研究纳入59 名健康成人，通过计算机化全套认知测验（CNS vital signs，CNSVS）发现BDNF基线水平与推理能力呈正相关，言语记忆随着BDNF水平提高而增强[22]。据此，推测rs6265位点 A 等位基因可能通过影响BDNF水平，导致抑郁症患者认知功能损害。未来需要进一步验研究证推理能力、言语记忆等损伤是否与rs6265多态性有关。

1.3 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydr of olate reductase，MTHFR）基因MTHFR是叶酸代谢的必需酶，对细胞分裂、生长及蛋白质合成起着重要作用，MTHFR基因位于染色体1p36.3[23]。MTHFR基因与抑郁症认知功能损害的研究主要集中在 SNPrs1801133（C677T）。一项包括4992 例抑郁症患者和 17082 名健康对照的 meta 分析显示，rs1801133位点T 等位基因携带者比 C 等位基因携带者抑郁风险更高，且亚洲rs1801133T 等位基因携带者的抑郁风险高于高加索人； 但在老年人中未发现rs1801133多态性与抑郁风险有关[23]。在rs1801133多态性与认知功能方面，我国有研究对426 名健康老年人进行蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估，未发现其多态性与认知功能有关； 却发现MTHFR基因rs1801131（A1298C）C 等位基因携带者和MTHFR基因rs2274976（G1793A）G/A 基因型个体均存在抽象能力损害。该研究还发现当血清叶酸浓度和维生素B12（功能性叶酸）浓度较低时rs2274976G/A 基因型者存在命名、注意和定向能力损害[24]，这提示叶酸低至一定水平时可能会出现认知功能损害，但目前关于rs1801131与rs2274976的研究仍较少。在老年抑郁症患者中，也有研究呈现出阴性结果：一项纳入中国147 例老年抑郁症患者的研究通过简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）未发现rs1801133多态性与抑郁症认知功能损害有关[25]。同样是老年群体，关于rs1801133位点有研究呈现出阳性结果：WANG 等[26]纳入中国97 例老年抑郁症患者和44名健康对照，通过数字符号测验 （symbol digit modalities test，SDMT）发现老年抑郁症患者存在处理速度损害，还发现具有MTHFR rs1801133T 等位基因和COMT rs4680G 等位基因个体的处理速度最差。该结果可能是由于MTHFR rs1801133T 等位基因个体较C 等位基因个体的叶酸水平更低[24]，同时rs4680G 等位基因个体的多巴胺水平更低[9]。在抑郁症患者中，叶酸水平较低与血清同型半胱氨酸水平升高、单胺类神经递质水平降低有关[27]，单胺类神经递质水平低下则是诱发抑郁、产生认知功能损害等症状的重要原因。目前关于MTHFR多态性与认知功能损害关系在种族和年龄上的差异尚无一致结论，后续研究需要更大样本，以及更加精确的年龄划分。

1.4 其他基因钙通道基因 （calcium voltage-gated channel subunit alpha 1 C，CACNA1C）在脑内广泛表达且涉及许多神经回路的正常工作[28]。有研究采用词语流畅性测验（semantic verbal fluency，SVF） 对 40 例抑郁症患者和 40 名健康对照进行评估，发现抑郁症患者处理速度明显下降，且CACNA1C基因rs1006737位点携带A 等位基因者的处理速度最差，该损害可能与抑郁症患者左侧额下回过度激活有关[29]。目前CACNA1C研究主要集中在精神分裂症以及双相障碍[28]，未来还需要更多抑郁症相关研究。

红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种主要由肾脏合成的糖蛋白，对脑、心脏、肝脏等器官具有生长刺激和保护作用[30]。研究发现，通过注射或滴定EPO 能够改善抑郁症患者的视觉学习能力[31]。在小鼠模型发现，小鼠海马中EPO基因表达水平下降与抑郁有关[32]。亦有研究发现EPO能够提升BDNF水平[33]，恢复减小的海马体积，从而改善抑郁症患者学习与记忆能力[34]。目前EPO基因与抑郁症的研究较少，未来EPO基因可能会成为研究抑郁症认知功能损害的热点。

2 展望

COMT基因通过影响儿茶酚胺类神经递质的浓度影响抑郁症患者认知功能损害；BDNF基因的表达水平与抑郁症认知功能损害密切相关；MTHFR基因主要通过叶酸代谢影响抑郁症认知功能损害。COMT基因与BDNF基因都通过影响前额叶及海马等情绪和认知相关的重要脑区，造成抑郁症认知功能损害；COMT基因与MTHFR基因则是通过多巴胺能代谢影响抑郁症认知功能损害。此外，CACNA1C、EPO等在脑内具有基础而广泛作用的基因，对抑郁症及认知功能的作用也有待进一步揭示。目前，单基因研究为理解抑郁症认知功能损害的发生机制提供了启示，但其解释率偏低且结论尚不统一。因此，未来须结合神经影像学方法，扩展多基因研究，为进一步研究抑郁症认知功能损害提供思路。