A 型肉毒毒素治疗慢性偏头痛共病抑郁焦虑的研究进展☆
2019-12-09曹宇萌李蒙王凤志何秋
曹宇萌 李蒙 王凤志 何秋
A 型肉毒毒素(botulinum toxin A,BTX-A)治疗慢性偏头痛(chronic migraine,CM)的有效性及安全性已被多项随机对照实验证实,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准其用于 CM 预防治疗。CM 共病抑郁焦虑比例非常高,且可能互为因果、相互加重。目前偏头痛临床治疗中常用的预防性药物氟桂利嗪、托吡酯和普萘洛尔等都有引发和加重抑郁的风险,这一点也常常被临床医生忽略。因此,迫切需要在治疗CM 基础上兼顾共病抑郁焦虑的治疗。近几年来发现BTX-A 治疗CM 时,共病的抑郁焦虑也能得到显著缓解。同时多篇文献报道BTXA 有单独抗抑郁功效,但尚未发现可以单独治疗焦虑。本文意在探讨BTX-A 治疗CM 共病抑郁焦虑状态的可能机制及疗效等做一综述。
1 慢性偏头痛共病抑郁焦虑
CM 严重影响患者的日常生活和工作,也是导致情感障碍等多种神经血管功能紊乱的疾病。纵向研究表明,偏头痛每年有2%~3%会发展成为CM,其危险因素很多,其中主要就包括抑郁、焦虑等[1-2]。偏头痛共病抑郁的比例为41%~47%,罹患抑郁的风险是正常人的2.5 倍[3]。抑郁与CM 的发展相关(OR=1.65,95%CI: 1.12~2.45),并且存在“剂量效应”,既中重度抑郁与CM 显著相关(OR=2.53,95%CI:1.06~6.05;OR=3.19,95%CI:1.26~8.09)[2]。偏头痛患者共病焦虑的比例为51%~58%,罹患焦虑的风险是正常人的2~5 倍,相当于罹患抑郁的2 倍[3]。有证据显示偏头痛与焦虑的诊断更具有相关性,焦虑状态与CM 的关系较发作性偏头痛(episodic migraine,EM)更为密切,是EM发展为CM 的一个重要危险因素[4-5]。
偏头痛共病抑郁焦虑的机制尚未完全明确。但有证据表明,偏头痛共病抑郁焦虑可能与大脑特定区域的结构、功能和连接性的异常有关[6]。此外,还可能与神经递质代谢异常有关,如 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)[7]。最后还可能与遗传及中枢敏化等多个因素有关[3,8]。
2 A 型肉毒毒素的治疗机制
2.1 直接机制多数学者认为BTX-A 是在缓解头疼的基础上仅仅能间接地改善情绪障碍。但近些年,精神科的几项RCT 研究让我们对上述观点有了重新的认识,BTX-A对情绪障碍可能也存在直接作用,该研究主要开展于长期忍受抑郁困扰的女性患者。BTX-A 作为单一或辅助治疗后,可以快速、强效和持续改善抑郁症状。
BTX-A 已被FDA 批准用于眉间皱纹线的治疗。眉间皱纹线是面部表达伤心、生气、恐惧等一些消极的表情以及长期暴露于光线强处皱眉肌收缩产生。在整形美容界,BTX-A 去除眉间皱纹线(将BTX-A 注射到皱眉肌和眉间肌肉)极为普遍,这种干预的普及不仅仅因为它的美容效果,可能还与其调节情绪作用有关。机制尚未完全明确,可能与以下几种说法有关。
2.1.1 面部反馈假说 目前最被认同的机制是面部反馈假说。该假说认为面部表情与大脑之间存在着环路联系,消极情绪所产生的面部表情通过该环路增强了与抑郁的联系。BTX-A 的作用机制为中断此环路反馈,阻碍了抑郁患者消极情绪所产生的面部表情与大脑之间的联系,从而缓解抑郁症状[9]。
2.1.2 情绪本体感受 情绪的本体感受为大脑持续地监测相对有价值的面部表情,并且作出相应的情绪反应,是大脑评估情绪状态的重要途径。也就是说,大脑不断通过本体感受来评估面部肌肉收缩和肌张力,由三叉神经传入至脑干,再由脑干传入大脑皮层感觉区域,作出相应的情绪反应。BTX-A 会中断正常的传导通路,减少消极表情的信号传入大脑,从而可以改善情绪。这就表明BTX-A 会间接改变情绪感知和杏仁核的活化[10]。
2.1.3 社交反馈效应 BTX-A 去除眉间皱纹线,眉间肌肉松弛,面部的消极表情转变为积极表情,不仅达到美容效果使患者拥有更好的面部形象、增强自信心、情绪高涨,还可以在与他人沟通过程中产生积极的社交反馈,改善抑郁情绪[11]。
基于上述的BTX-A 直接改善情绪障碍的机制,最近几年连续开展的四项随机对照试验已经证实BTX-A 对抑郁的治疗有明显的疗效(见表1)。BTX-A 和安慰剂对抑郁治疗的效果用反应率和缓解率来评估,反应率的定义为蒙哥马利抑郁评定量表 (montgomery asberg depression rating scale,MADRS)评分降低 50%;缓解率的定义为 MADRS 评分为10或者更低。2012 年 WOLLMER 等[12]的试验结果表明BTX-A 组的反应率和缓解率分别为60%和33%;安慰剂组反应率和缓解率均是13%。BTX-A 组与安慰剂组相比,2 周后抑郁症状开始明显改善,第6 周抑郁症状改善的效果最强。
2014 年FINZI 等[13]的RCT 试验是目前为止规模最大、受试者最多的对照研究。BTX-A 组与安慰剂组相比,治疗3 周后抑郁症状开始改善,6 周抑郁改善最为明显。该试验表明了BTX-A 作为单一治疗,有显著和持续的抗抑郁作用。同年MAGID 等[14]也开展了该方向的实验,BTX-A 组一直接受BTX-A 的治疗,安慰剂组先接受安慰剂注射,12周后接受BTX-A 治疗。在第15周、第24周分别对受试者进行随访,结果为BTX-A 组较安慰剂组抑郁症状明显改善,而安慰剂组受试者抑郁症状也较试验前有所改善。
2017 年该领域学者开展的试验与上述试验不同的是受试者中男女比例相等,大大缩小了性别偏倚。第6 周BTX-A 组较安慰剂组的抑郁评分显著下降,但在基线水平与第2 周两组的抑郁评分无明显区别[15]。
2.2 间接机制近年在临床实践中,研究人员从共病的角度推测BTX-A 注射还可能通过对头痛的改善及神经递质调节等间接途径改善患者的情绪状态。
2.2.1 疼痛情绪关联 疼痛目前被视为第五生命体征,其定义为“是与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验”。从该定义中特别强调了疼痛与情绪的相关性,这种相关性在慢性疼痛中表现更为明显[16]。研究证明头痛的发作频率越多与患者焦虑抑郁状态越严重[17]。并且偏头痛与情绪状态互为因果、相互促进,形成了一个恶性循环[3]。当头痛患者接受BTX-A 治疗后,头痛的频率及程度减少,间接改善患者的焦虑抑郁。
2.2.2 调节神经递质BTX-A 在治疗CM 的过程中,一个重要的机制就是调节周围及中枢神经递质的平衡,如降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide,CGRP)、5-HT、P 物质(substance P,SP)、γ 氨基丁酸酸(gamma aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸等[3-4]。其中的部分递质可能间接参与了焦虑抑郁的发病过程,如 5-HT、GABA 及谷氨酸等[16-18]。我国最新偏头痛治疗指南中,抗焦虑抑郁药阿米替林与文拉法辛共同被推荐为偏头痛预防用药,而他们的作用机制主要就是调节5-HT 等神经递质的平衡[19]。
3 A 型肉毒毒素治疗共病的疗效(见表2)
表1 BTX-A 治疗单纯性抑郁患者相关研究结果
一项为期2 年BTX-A 治疗 CM 的开放性观察研究,共招募200 例CM 患者观察其头疼的缓解以及抑郁焦虑的改善情况。200 CM 患者治疗前焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS) 得分为 40.07±8.57、 抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)得分为 38.54±9.90。经过4 个循环剂量为 155-195U 的 BTX-A 治疗,1年时随访剩余99名患者,焦虑程度有所改善SAS 评分为 36.80±8.39,抑郁程度略有改善 SDS 评分为 37.19±9.81。99 例患者再经 4~5 个循环的 195U 的 BTX-A 的治疗,2 年时随访剩余44 例患者,焦虑、抑郁程度较1 年时无显著改善SAS、SDS得分分别为 36.48±8.60、36.86±10.00[20]。
在BTX-A 与低频激光治疗CM 疗效的对比实验研究中,通过治疗前 30 d、治疗期间 30 d 和治疗后 30 d 比较结果显示,BTX-A 不但能减少头疼天数及程度等,且与治疗前和低频激光治疗相比,焦虑水平明显下降[21]。
HONGWEI 等[22]的试验中,使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD) 和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale,HAMA)对抑郁焦虑进行评估。低剂量BTX-A(共40-120U)颅骨肌肉的多个位点。分别在注射 BTX-A 前,注射后 1、4、8、12、16、20、和 24周对试验者进行评估。结果显示治疗1 周后抑郁、焦虑症状并无明显缓解,但1 个月后抑郁、焦虑症状有着明显且持续地改善。同时也证明了低剂量的BTX-A 也有显著改善CM 患者抑郁焦虑状态的作用。
在一项BTX-A 治疗CM 及药物滥用性偏头痛的疗效观察中表明,在使用BTX-A 治疗后Zung 氏焦虑自评量表(Zung anxiety scale,ZUNG-A)及 Zung 氏抑郁自评量表(Zung depression scale,ZUNG-D)评分即使每月逐渐下降,但较基线水平并没有明显不同。只有ZUNG-A 评分的均值在第 33 个月较基线水平明显降低(P<0.05)[23]。
表2 BTX-A 治疗CM 患者共病抑郁焦虑的研究文献
BEKIR 等[24]依据PREEMPT 实验方法治疗共病患者,并使用贝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)及贝克焦虑量表(Beck anxiety inventory,BAI)对抑郁、焦虑症状进行评估。BDI评分在注射 BTX-A 前为 16.13±9.29。第3个月为 7.67±4.63,与注射前相比有统计学意义(P <0.041)。BAI评分在注射 BTX-A 前为 13.81±9.22。第3个月为12.78±8.35 较注射前分数下降,但并没有统计学差异(P=0.8)。
BOUDREAU 等[25]的另一项开放性、多中心的试验研究纳入 32 例患有 CM 的试验者,参照 PREEMPT 实验注射BTX-A 并分别用患者健康问卷-9(patient health questionnaire-9,PHQ-9)和广泛焦虑障碍-7(generalized anxiety disorder-7,GAD-7)对抑郁和焦虑症状进行评估。结果表明:第 24 周 PHQ-9 和GAD-7 评分分别较基线水平减少了4.3±4.7(P<0.05)和 3.5±5.0(P<0.05),并分别有显著的统计学差异。
KATJA 等[26]对 27 例 CM 患者 BTX-A 治疗前及治疗后4 周、8 周、12 周和 16 周进行抑郁评分(BDI),基线水平为18.5±11.6,在第 8 周时患者抑郁评分下降幅度最大为8.9±6.4(P<0.001)。
上述几项实验均说明BTX-A 在治疗CM 时共病的抑郁焦虑也得到了明显改善,但还有一部分学者却反对这样的结论。
一项为期4 年的单中心前瞻性队列研究使用抑郁-焦虑-压力量表(depression,anxiety and stress scale-21,DASS-21) 对 190 位 CM 患者经 BTX-A 治疗前和治疗后 12 周、24 周、36 周进行抑郁焦虑评分,再根据评分结果进行正常、轻、中、重、极重度分级。结果显示:抑郁结果显示在治疗前及治疗后 12 周、24 周、36 周抑郁评分正常的分别占60%及52%、60%、57.1%; 焦虑评分正常的分别占56.5%及51.5%、42.2%、57.1%。表明BTX-A 在缓解头痛的基础上并未对其共病的抑郁焦虑有所改善[27]。
另一项 BTX-A 对 94 例 CM 患者头疼缓解情况的研究显示:治疗前头疼天数为23.9 d/28 d,BDI 分数为15.0±9.4 分;治疗 12 周后平均头疼天数下降 6.5 d/28 d(P<0.001),其中 37 例对 BTX-A 有反应,57 例无反应,而有反应者 BDI 分数为 14.7±8.9 分,无反应者 BDI 评分为 15.2±9.7 分(P=0.913)。由此可见 BTX-A 对 CM 患者的抑郁状态并没有明显改善[28]。
然而,上述实验多为小样本初步研究,证据级别较低,希望未来在这一方面可以有更进一步的研究。BTX-A 除了对CM 患者的抑郁焦虑有所改善,近期的研究表明BTX-A 在治疗痉挛性斜颈[29]、面肌痉挛和眼睑痉挛[30-31]的同时焦虑抑郁状态也得到了改善。BTX-A 在治疗CM、痉挛性斜颈、面肌痉挛和眼睑痉挛等疾病的基础上都能够改善其共病的抑郁焦虑,这似乎也证明了BTX-A 有直接改善情绪障碍的作用。
4 总结与展望
本文对BTX-A 治疗CM 共病抑郁焦虑的机制及治疗现状进行总结。相对治疗CM 和抑郁焦虑的口服药而言,BTX-A 可以同时治疗CM 与抑郁焦虑,并且副作用小、容易耐受,避免了口服药带来的副作用,多次注射还有效果叠加作用。最新研究表明CM 患者在接受BTX-A 治疗后,其偏头痛特定生活质量问卷调查发现患者的生活质量及对工作生活的满意程度都得到了明显的改善(P<0.001)[32-33]。所以BTX-A 注射治疗是临床医生及CM 共病抑郁焦虑患者值得考虑的选择,且近年来研究及应用越来越广泛,前景可期。
目前BTX-A 对CM 共病抑郁焦虑的治疗研究还处于初级阶段,仍面临很多问题:①BTX-A 对CM 患者抑郁焦虑的改善既有直接作用又有间接作用,何者占据主导地位。②BTX-A 可以直接治疗抑郁症,尚未有治疗单纯治疗焦虑症的报道,BTX-A 能否直接治疗焦虑症? ③已有的实验多为小样本研究,证据级别低,且研究方法差异大、可比性小。希望未来开展大样本、多中心的随机对照试验来解决这些问题。