精神分裂症患者氯氮平血药浓度与血清同型半胱氨酸水平的相关性☆

路钊 贺静 陈英 李文标

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高是心血管疾病的危险因素，服用药物可影响体内Hcy 的水平[1-2]。非典型抗精神病药物氯氮平是精神分裂症常用治疗药物，有研究证实精神分裂症患者体内Hcy 水平较高[3-4]，接受氯氮平治疗后Hcy水平升高[5]，也有学者认为氯氮平治疗后患者Hcy水平变化不大[6]，目前尚无定论。以往有关氯氮平对Hcy 水平影响的研究多依据服药剂量分组，不能排除药物代谢造成的影响。为了更准确、合理地探讨氯氮平血药浓度对Hcy 水平的影响，本研究依据精神分裂症患者服用氯氮平后血药浓度进行分组，分析接受氯氮平治疗的精神分裂症患者血药浓度与Hcy 水平和生化指标的关系，以期为临床药物监测提供一定参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取北京市安定医院His 信息系统中2017年1月1日至2018年1月31日诊断为精神分裂症且用氯氮平治疗的患者病历资料。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3 版（CCMD-3）》精神分裂症诊断标准；②病程＞2年； ③住院并单一服用非经典抗精神病药物氯氮平，时间＞6 个月；④接受治疗前患者阳性和阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）总分＞60 分。排除标准：①高蛋氨酸饮食等特殊饮食者；②神经发育迟缓者；③有心血管疾病等病史者；④合并肝、肾功能不全者；⑤吸烟、饮酒者。共收集241 例患者病历资料。

1.2 研究方法从患者病历中收集一般资料 （性别、年龄、身高、体重、病程和住院时间）、生化指标和氯氮平血药浓度等资料。

1.2.1 Hcy 与生化指标检测 精神分裂症患者服药12h后采空腹肘静脉血。于北京安定医院临床检验与实验中心生化室检测各指标水平，包括Hcy、总胆固醇 （total cholesterol，TG）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酸氨基转移酶 （alanine transaminase，ALT）、 甘油三酯（triglyceride，TC）、 高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HDBH）、 谷氨酰转肽酶（glutamyltransferase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素 （direct bilirubin，DBIL）。使用日立7180 生化分析仪检测。Hcy 的测定采用北京利德曼生化股份有限公司同型半胱氨酸测定试剂盒，其他指标的测定采用中生生物技术有限公司检测试剂盒。

正常值范围：Hcy 为 0～15 μmol/L，TG 为 2.84～5.60 mmol/L，LDL＜3.61 mmol/L，AST 为 0～40 U/L，ALT 为 0 ～40 U/L，TC 为 0 ～1.69 mmol/L，HDL ＞1.05 mmol/L，CK 为 25～200 U/L，CKMB 为 0～25 U/L，LDH 为 109～245 U/L，α-HDBH 为 72～182 U/L，GGT为 8 ～50 U/L，TBIL 为 2.0 ～20.4 μmol/L，DBIL 为0～6.8 μmol/L。

1.2.2 血药浓度检测及分组 患者服药后12 h 抽取静脉血，于药理室检测氯氮平血清浓度，使用戴安U3000 高效液相色谱检测。

参考神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的精神科治疗药物监测指南[7]，按照氯氮平血清浓度将患者分为3 组： 高浓度组为氯氮平血药浓度＞600 ng/mL，共 41 例患者；低浓度组为血药浓度＜350 ng/mL，共114 例患者；正常浓度组为血药浓度350～600 ng/mL，共86 例患者。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0 进行统计学分析。患者的年龄、 病程、 住院时间及 CKMB、α-HDBH、LDH、HDL、ALT、TBIL、DBIL 等生化指标水平符合正态分布，用±s 表示，3 组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD法；Hcy、AST、TC、GGT水平不符合正态分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，3 组比较采用Kruskal-Wallis H 检验，两两比较采用Bonferroni法校正；性别比较采用χ2检验。血药浓度和各指标的相关性分析采用Pearson 相关或Spearman 相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况3 组患者性别（χ2=0.820，P=0.664）、年龄（F=0.104，P=0.901）、体质量指数（bodymassindex，BMI）（F=1.790，P=0.169）、病程（F=0.154，P=0.871）及住院时间（F=0.216，P=0.842）差异无统计学意义（见表1）。

2.2 不同药物浓度、不同性别精神分裂症患者Hcy 水平3 组 Hcy 水平差异有统计学意义 （χ2=15.672，P＜0.001），两两比较，氯氮平血药高浓度组Hcy 水平高于低浓度组（校正后P=0.003）和正常浓度组（校正后P＜0.001），正常浓度组与低浓度组差异无统计学意义（P＞0.05）。男性与女性患者Hcy 水平差异无统计学意义 （Z=1.516，P=0.129）。按照性别分层分析，女性患者中，3 组差异有统计学意义（χ2=22.553，P ＜0.001），高 浓 度 组 Hcy水平高于低浓度组和正常浓度组 （校正后P＜0.001），正常浓度组与低浓度组差异无统计学意义（P＞0.05）； 男性患者中，3 组差异无统计学意义（χ2=0.822，P=0.663）（见表2）。

2.3 其他生化指标水平3 组间 TG （F=5.617，P=0.004）和 LDL（F=3.048，P=0.048）水平差异有统计学意义。高浓度组的TG 和LDL 水平均高于正常浓度组和低浓度组（P＜0.05）；正常浓度组与低浓度组的TG 和LDL 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 组间其他生化指标如血清AST （χ2=4.599，P=0.100）、CK（F=0.495，P=0.610）、CKMB（F=0.671，P=0.512）、HDBH（F=1.211，P=0.300）、LDH（F=1.291，P=0.277）、TC（χ2=2.632，P=0.268）、HDL（F=0.953，P=0.387）、ALT（F=1.506，P=0.224）、TBIL（F=0.274，P=0.760）、DBIL（F=0.559，P=0.573）、GGT（χ2=0.932，P=0.627）水平比较，差异均无统计学意义（见表3）。

2.4 氯氮平血药浓度与 Hcy、TG、LDL 水平的相关性患者氯氮平血药浓度与血清Hcy 水平（r=0.297，P=0.001）、TG（r=0.193，P=0.003）、LDL（r=0.148，P=0.021） 存在统计学相关性，与其他生化指标相关无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3 组不同氯氮平血药浓度精神分裂症患者的一般情况

表2 不同氯氮平血药浓度、不同性别精神分裂症患者Hcy 水平

3 讨论

本研究通过分析使用氯氮平治疗的精神分裂症患者血药浓度与血清Hcy 水平及生化指标的关系，发现高氯氮平血药高浓度组患者血清Hcy 水平高于其他两组，差异有统计学意义。这可能与氯氮平及其受体的作用机制相关。氯氮平对多巴胺（dopamine，DA）受 体（DA1、DA4）起阻滞作用，Hcy水平随着血液中DA 水平的降低而逐渐升高[8]。精神分裂症患者出现高Hcy 血症，这可能与Hcy 代谢异常相关，研究发现胱硫醚-β 合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS） 是 Hcy 重要的代谢酶，其基因部分位点变异，如C833T、G919A，可导致CBS 蛋白空间构象改变，引起酶功能降低，从而使血液中的Hcy 水平升高[9]。但氯氮平血药浓度是否可以通过影响CBS 而参与Hcy 的代谢，目前尚未有报道。

表3 3 组不同氯氮平血药浓度精神分裂症患者生化指标

影响Hcy 水平的因素众多。性别对Hcy 水平是否有影响，目前研究结果不一。有研究报道，男性血清Hcy 水平高于女性，可能与女性雌激素水平有关，也有报道认为性别不是Hcy 水平的影响因素[10-11]。本研究也未发现不同性别患者的Hcy水平有差异。关于性别与Hcy 的关系目前尚缺乏机制研究，其确切关系更有待进一步研究证实。

本研究结果还显示，氯氮平血药高浓度组患者TG、LDL 水平高于其他两组，其机制可能也与氯氮平对受体的作用相关。氯氮平可对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A 受体 、多巴胺DA1、DA4受体起阻滞作用，导致食欲增加、过度镇静；另外，还可同时引起胰岛素抵抗、胰岛素相对不足，也可通过拮抗5-HT1A导致胰岛素分泌减少或耐受[12-14]。氯氮平还可影响胰岛素对脂代谢的调节作用，使脂代谢异常，最终表现为精神分裂症患者的TG和LDL-C水平升高[15]。

尽管心血管疾病、帕金森病和阿尔茨海默病等多种疾病都与Hcy 关系密切，即血清Hcy 水平增高的疾病特异性不强。但Hcy 作为临床实验室常规检测项目，检测成本低、速度快。在精神科疾病用药时，发现患者Hcy 水平升高有一定意义，可提示临床医生密切监测其血药浓度[16]。

综上，使用氯氮平治疗的精神分裂者患者血清Hcy、TG、LDL 水平与氯氮平血药浓度有相关性。在精神分裂症患者的药物治疗过程中，监测其血药浓度及生化指标有一定参考价值，可为适时调整用药方案提供依据，以减少药物不良反应，达到更好的治疗效果，指导安全用药。本研究的不足之处在于仅为横断面研究，只对氯氮平血药浓度与Hcy 及其他生化指标的相关性进行分析，现有的数据资料尚无法推断其因果关系，且不能排除氯氮平药物代谢个体差异的影响。下一步计划扩大样本量，纳入更丰富的患者资料，探讨其血药浓度与Hcy 水平的关联，并进一步进行中介效应分析，探讨患者服用药物的剂量、血药浓度与Hcy 水平之间是否存在剂量依赖效应及其他相关影响因素，以期探索Hcy 可能的作用机制。