经尿道钬激光膀胱肿瘤整块切除术联合化疗治疗肌层浸润性膀胱癌27例

黄一亮 李 超 王继前

(厦门市海沧医院泌尿外科，厦门 361026)

肌层浸润性膀胱癌最主要的手术方式为根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫[1]，但有创伤大、手术风险高、并发症较多等缺点，且对术者要求较高，部分患者无法接受或不能耐受该治疗方案。近年来，经尿道膀胱肿瘤电切联合化疗的综合治疗在肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)的治疗中取得了较好的效果，具有与根治术相近的生存率及复发率[2，3]。但该术式容易出现闭孔神经反射，术中易出血，手术破坏肿瘤组织完整性，容易复发，往往需要行二次电切。激光行膀胱肿瘤整块切除，弥补传统电切手术的缺点，在非肌层浸润性膀胱癌治疗中具有明显优势[4,5]。我院2015年6月～2017年12月采用经尿道钬激光膀胱肿瘤整块切除联合化疗治疗肌层浸润性膀胱癌27例，取得良好效果，现报道如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组27例，男19例，女8例。年龄42～86岁，平均58岁。肉眼血尿15例，尿频7例，B超体检发现膀胱肿瘤5例。病程1～8个月，平均3.2月。肿瘤单发17例，多发10例(2～5个)。膀胱镜活检病理均为尿路上皮癌。MRI示肿瘤直径0.5～3.5 cm，平均2.3 cm。肿瘤位于膀胱三角区11例，膀胱三角区及侧壁4例，后壁及侧壁4例，后壁2例，侧壁3例，膀胱颈口3例。术前影像学临床分期为T2N0M0～T3N0M0，其中T2期25例，T3期2例。不愿接受根治术20例，术前评估无法耐受手术7例。

病例选择标准：①术前膀胱镜病理检查确诊为尿路上皮癌，术前影像学检查(MRI、胸部CT，骨扫描)提示肿瘤侵犯肌层但无远处转移；②患者自身条件所限或者个人意愿原因未行根治手术(radical cystectomy，RC)而行膀胱保留手术；③肿瘤分期T2～3N0M0。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 截石位，连续硬膜外麻醉19例，8例因椎间盘突出采用全身麻醉。蒸馏水连续冲洗下直视置入操作镜，先观察膀胱内肿瘤数目、大小、位置及肿瘤与输尿管开口位置。 置入550 μm激光光纤，使用科医人80 W双子星激光进行手术(波长2100 nm脉冲式钬激光Ho-YAG和1064 nm连续式钕激光Nd-YAG。钬激光设置能量1.5～2.0 J，频率 30～40 Hz，根据肿瘤大小设置激光功率45～80 W，Nd-YAG激光设置80 W,频率60 Hz)。先沿肿瘤基底部周边约1.0 cm处环绕肿瘤做一标志，从肿瘤一侧开始环形切割，利用钬激光爆破作用及镜鞘摆动，将已切开肿瘤组织向上方提起，充分暴露肿瘤基底，将肿瘤连同基底部切除，切除深度达浆膜层，Nd-YAG激光进行创面止血。膀胱顶部肿瘤可通过旋转操作镜及挤压膀胱区方法切除。靠近输尿管开口处肿瘤，可将肿瘤连同输尿管开口一起切除，术后留置进口F5双J管。肿瘤切除后，在基底部位随机活检2～3块送活检。对于<1 cm肿瘤标本，使用ALLIC冲洗器完整冲出；对于较大的肿瘤，在基底完全离断前先使用激光沿肿瘤表面切成2块或者数块，然后将肿瘤完全切除，使用冲洗器冲出。术后留置 F22三腔气囊导尿管接膀胱冲洗。双J管于术后3个月膀胱镜检查时拔除。

1.2.2 化疗 术后1周无明显肉眼血尿，复查血常规、肝肾功正常开始化疗。胱胱灌注化疗：丝裂霉素40 mg，1次/周，共8次，然后改为1次/2周，共8次，最后改为1次/月，至术后1年。全身化疗方案：吉西他滨1000 mg/m2，第1、8、15天静脉滴注；顺铂70 mg/m2，第2天静脉滴注；每4周重复1次，根据患者耐受情况及肿瘤病理分期化疗2～4个疗程。所有患者每3个月复查膀胱镜及影像学检查。

2 结果

27例均顺利完成手术，手术时间20～48 min，平均32.4 min。术中膀胱冲洗液量4.2～9.6 L，未出现明显出血、闭孔神经反射。术后留置三腔气囊尿管1～3 d。术后病理为浸润性乳头状尿路上皮癌，G1期14例，G2期8例，G3期5例；基底部活检阳性1例(T3期)。化疗后消化道反应17例(其中3例合并骨髓抑制，2例合并膀胱剌激症状)，骨髓抑制18例，膀胱剌激症状3例，肝肾功损害1例，对症处理后明显缓解。27例随访6～24个月，平均13个月，5例(18.5%)局部复发(3例G3期，2例T3期)，首次复发时间3～18月，中位时间10个月,因患者仍然拒绝接受根治术，行二次激光切除。2例近输尿管开口处肿瘤切除后留置双J管3个月后拔除未见输尿管开口闭锁。1例T3G3期肿瘤化疗4个疗程，术后13个月死于肺转移；1例T2G2期肿瘤化疗3个疗程，术后18个月死于脑血管意外；余25例存活。

3 讨论

膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤，在我国90%膀胱癌为尿路上皮癌，早期往往无明显症状，出现肉眼血尿时往往很多已侵犯肌层，且肿瘤具有多发、易复发的特点[6]。膀胱肿瘤根据侵犯深度分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)与MIBC。NMIBC(Ta～T1)可通过经尿道膀胱肿瘤切除+膀胱灌注的保膀胱治疗方法达到治愈；MIBC(T2～T4)目前标准治疗方案为根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫术，术后5年总生存率约为62%，复发率11.3%[7，8]，但手术时间长、并发症发生率较高，患者术后生活质量下降，很多患者拒绝接受该术式。随着微创理念的更新及腔内微创手术器械的改进，局部化疗、辅助化疗及放疗辅助技术发展，保留膀胱的综合治疗方案已经得到认可，并显示出明显优势[9]。刘泽赋等[10]回顾分析115例T2N0M0膀胱癌的临床资料，结果显示保膀胱的综合治疗方案与根治性膀胱切除疾病特异生存(disease specific survival, DSS)率分别为76.5%和60.6%，差异无统计学意义(P=0.888),保膀胱综合治疗疾病完全缓解(complete response，CR)率为74.3%。

目前，膀胱癌保留膀胱的主要腔内微创治疗方法包括经尿道膀胱肿瘤电切(transurethral resection of bladder tumor，TURBt)、各种激光手术(钬激光、绿激光、2 μm激光等)，海博刀、等离子针状电极切除等。经典的TURBt因自肿瘤表面对肿瘤进行反复切割，破坏肿瘤组织的完整性，容易造成肿瘤细胞播散、残留、种植；无法提供完整的病理标本，切缘往往因热效应而焦化，导致层面深度识别困难，很难把握切除深度，电凝焦痂脱落导致出血；不利于术后临床精确评估肿瘤的浸润深度、病理分级，进而影响临床分期。另一方面，容易出现闭孔神经反射，严重者致膀胱穿孔。近年来，经尿道膀胱肿瘤整块切除愈来愈受到大家认可，该术式克服传统电切手术不足，保留组织完整性，实现精准治疗[11]。我院采用以色列科医人双子星激光行膀胱肿瘤整块切除，一条光纤集合2种激光，先通过钬激光能量被水迅速吸收，在光纤头端及侧面形成等离子泡迅速膨胀，产生高压爆破作用，快速将组织切割开。钬激光切割组织不会形成焦化创面，解剖层面清晰，组织辨识度高，Nd-YAG激光止血效果好，可以完整地进行膀胱肌层全层切除，切除范围准确，术野清晰。本组均一次性完成肿瘤切除，对于膀胱内不同部位、不同大小肿瘤亦能完整切除，术中未出现明显出血。

科医人双子星激光膀胱肿瘤整块切除我们的经验是：①首先,在距肿瘤基底部周边1 cm处用Nd-YAG激光环形烧灼膀胱黏膜，既可以作为术中肿瘤切除边界的标识，又可以封闭黏膜下血管，起到止血作用。②利用钬激光爆破作用，先从标识位置6点钟方向切开膀胱黏膜，深度达深肌层，利用水流冲击和镜鞘支撑作用，将肿瘤组织向上撑起，充分暴露肿瘤基底，顺时针与逆时针相结合，逐渐向肿瘤侧方、后方及深层进行切割，切除深度至膀胱深肌层或浆膜层。③膀胱顶壁的肿瘤，通过倒转激光镜及助手按压膀胱区切除肿瘤。④切除过程中发现基底部有较明显血管时，可先用Nd-YAG激光进行封闭凝固，减少术中出血，保证视野清晰。⑤对于膀胱内多发肿瘤，遵循先易后难、先小后大原则。较小的膀胱三角区肿瘤因易于操作，不易出血，可先切除，较大且位于双侧壁及顶壁的肿瘤后切除。⑥对于距离输尿管开口处<1 cm肿瘤，因为钬激光切除不会形成结痂，组织层面识别度高，可将肿瘤连同患侧输尿管开口一并切除，再留置双J管。本组2例术后留置双J管3个月拔除后未出现明显狭窄等并发症。⑦肿瘤切除后常规行基底部活检明确是否肿瘤残存。较小肿瘤可直接冲洗出，较大肿瘤标本可先利用激光切割成数块较小标本后再冲洗出，尽量不用组织粉碎器，以保证标本组织层面完整，利用术后病理分期。

膀胱癌化疗包括全身与膀胱局部化疗。NMIBC多采用膀胱局部灌注化疗,MIBC多采用全身化疗。目前，吉西他滨联合顺铂的化疗方案是膀胱癌标准化疗方案。由于MIBC容易血行或淋巴结转移，保留膀胱手术只能对镜下可见的肿瘤及周围1～2 cm范围组织切除且无法行淋巴结清扫，而膀胱内未切除组织或淋巴结可能存在癌细胞，还可能出现远处转移。因此，围术期对MIBC患者实施系统化疗能够消除微小转移灶，降低复发率，提高术后生存率 。张国辉等[12]比较保留膀胱术后不同化疗方案患者复发率与转移率，结果显示膀胱灌注化疗联合全身化疗，患者复发率与转移率均优于单一化疗组，综合治疗更能控制肿瘤细胞的复发和转移。本组术后采用丝裂霉素+顺铂联合化疗方案。膀胱肿瘤整块切除术后因切除深度较深，过早膀胱灌注容易引起膀胱剌激症状且不利于创面愈合。本组术后1周行膀胱灌注，出现明显膀胱剌激症状仅3例(3/27，11.1%)。术后1周复查肝肾功及血常规，确认均正常后进行顺铂化疗，化疗期间充分水化以减轻顺铂的肾毒性，同时注意保护肝肾功能，本组化疗期间未出现明显肝肾功能损害，主要副作用表现在胃肠道反应(17例, 63.0%)和骨髓抑制(18例,66.7%)，对症处理后均能明显缓解。

肿瘤数目、分期、浸润深度是膀胱癌保留膀胱术后肿瘤复发的独立因素[13]。本组5例局部复发，1例远处转移。2例T3期肿瘤术后均复发，1例术后基底部活检阳性，另3例复发为T2G3期(肿瘤多发2例)。1例T3期肿瘤术后13个月出现远处转移。我们认为对于肿瘤多发且高度恶性及T3期膀胱癌行保膀胱综合治疗复发风险较高，术后应密切监测。

综上所述，钬激光膀胱肿瘤整块切除联合化疗治疗MIBC，在切除局部病灶的同时通过化疗杀灭残留肿瘤细胞，具有出血少，副作用较轻，病理分期精准的优点，从近期效果来看是有效的，可作为不愿行膀胱癌根治患者的替代治疗方案，但应严格撑握病理分期，对于分期高、浸润深的患者仍应行根治性全膀胱切除术。