高萍运用健脾益气法治疗吉非替尼所致腹泻经验

朱金霞,高 萍

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450008)

吉非替尼是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),主要针对非小细胞肺癌患者19、21外显子突变的治疗。吉非替尼的主要不良反应是腹泻,严重妨碍肿瘤的治疗,西医常给予调节肠道菌群类药及胃肠黏膜保护剂。高萍教授是河南中医药大学第一附属医院血液肿瘤科名誉主任、主任医师、教授,河南中医药大学硕士研究生导师,30余年来一直从事恶性肿瘤的中医药防治工作,对吉非替尼致腹泻的治疗形成独特的诊疗体系。笔者有幸侍诊高萍教授,现将其运用健脾益气法治疗吉非替尼所致腹泻经验介绍如下。

1 西医对吉非替尼所致腹泻的认识

对于吉非替尼导致的腹泻,发现大多是肠上皮细胞黏附因子的表达被抑制,而相应内质网应激通路相关蛋白的表达提高,进而导致肠上皮细胞的凋亡。进一步深究则可从以下方面论述：其一,吉非替尼抑制了IEC-6细胞的增殖及其cyclinD1地表达,加速了细胞的凋亡;其二,IEC-6细胞的活性被抑制,而P27KIP1得到更好的表达,更多的IEC-6细胞阻滞在G0/G1期,肠上皮细胞因为细胞周期的阻滞发生损伤;其三,吉非替尼抑制了E-cadherin和ZO-1的表达,影响了肠上皮细胞之间的连接,破坏了肠上皮的完整性[1]。

2 健脾益气法

吉非替尼所致腹泻属于中医“泄泻”“下利”等范畴。肺与大肠相表里,外邪犯肺,邪毒下迫于肠,发为腹泻。高萍教授认为,晚期肺癌患者正气不足,应用吉非替尼后累及肺阴,肺气阴渐伤,子病及母,脾气受损而见腹泻。由此可见,泄泻病位责之于脾胃和大小肠,脾为主脏。《景岳全书·泄泻》曰：“泄泻之本,无不由于脾胃。”肿瘤自身消耗加上口服吉非替尼,机体不耐受,正气亏虚,脾胃渐损,脾气衰弱,运化失司,水湿不运,下泄而发为腹泻。《罗氏会约医镜·泄泻》“泻由脾湿,湿由脾虚”,由以上古代医家论述可知,脾气虚弱可贯穿于吉非替尼所致腹泻的整个过程。《素问·玉机真藏论》有“脾为孤脏,中央土以灌四傍”,表明脾胃之气是人体极其重要的部分。《脾胃论·脾胃虚实传变论》有“脾胃之气受损,而诸病由此生也”,脾胃为后天之本,气血生化之源,脾胃之气运化水谷精微,化生津液进而化为营卫之气,卫气固护机体,发挥扶正固表作用,类似于现代医学的免疫力,通过健脾益气法健脾益气,发挥卫气的作用,进而提高机体免疫力,增强体质。因此,治疗吉非替尼所致腹泻,应遵循补益脾气、以运为健的治则,平补、平运相结合,多以健脾益气为基本方。高萍教授治疗吉非替尼所致腹泻常用健脾补气之品,如黄芪、太子参、茯苓、白术等,正所谓脾气得健而泄泻自止也;理气燥湿健脾之品亦不可少,如陈皮、半夏等性温之品,血气畅通,行散得力,湿得消,水可行,泄泻而愈;常用干姜配黄连寒热平调,使肠道滑利,水湿得去;山药、鸡内金、山楂等调和脾胃,巩固后天之本,使机体阴阳协调;甘草取其补脾益气、调和诸药之功效。

3 病案举隅

患者,男,72岁,2018年6月20日因右胸部疼痛就诊。PET-CT：①右肺下叶团块影并软组织代谢活跃,考虑占位;②纵隔淋巴结区及右颈部多发肿大淋巴结并代谢活跃,考虑转移;③右肠系膜根部淋巴结代谢活跃,考虑转移。胸腔镜下：(壁厚壁层胸膜活检)纤维组织中见少量腺癌浸润/转移。免疫组化：CK(AE1/AE3)(＋),GLUT-1(＋),Ki-67(60%),Napsin A(＋),p53(＋),TAG-72(＋),TTF-1(＋),符合肺来源,查基因EGFR21外显子、L858R突变,19外显子突变。确诊为右肺腺癌。考虑患者体质及家属拒绝化疗,医嘱予以吉非替尼(250 mg口服,每日1次)靶向抗肿瘤治疗,服药1周期间腹泻严重,每日6～7次,稀水样便,服用蒙脱石散颗粒及复方消化酶胶囊治疗,5 d后大便仍为稀水样,但次数较前减少,每日4～5次。2018年7月1日就诊于本科门诊,现症见：神志清,精神可,无咳嗽咯痰等,纳食不香,眠一般,大便稀水样,每日4～5次,小便调,乏力明显,体质量1个月来下降2 kg。舌红,苔白,脉细弦。高萍教授视诊后予以处方：黄芪60 g,太子参、麸炒山药各30 g,麸炒白术15 g,茯苓20 g,法半夏、陈皮、干姜、黄连、甘草片各10 g。7剂,每日1剂,水煎,分2次温服。

二诊：患者神志清,精神可,无咳嗽、咯痰等,纳食好转,眠一般,大便软成形,每日1～2次,小便调,乏力较前好转,体质量稳定。舌红、苔白,脉细弦。调整处方：继上方加炒白芍15 g,7剂,每日1剂,水煎,分2次温服。

三诊：家属代诉,大便已成形,每日1次,小便调,食欲可,纳可,眠可,乏力好转。高萍教授遵守效不更方的原则,嘱继续服用7剂,观察疗效。

按语：高萍教授以健脾益气为原则,根据患者具体症状加减用药。在本案治疗中,高萍教授重用黄芪,因其具有健脾益气、固脱升阳、补气固表的作用。太子参补益肺脾,益气生津;白术甘苦而温,甘温补气,苦则健脾,与其性味相呼应,脾恶湿喜燥,白术乃“脾之补气第一要药”和“调脾胃之佳品”,脾的健运功能发挥正常,而不致下泄;茯苓健脾宁心,利水渗湿,与白术配伍,充分发挥健脾益气、利水渗湿的作用。高萍教授从“苦能泄能燥,辛能散,温能和”角度出发,应用陈皮辛苦而温、理气健脾、燥湿祛痰等特性,常用陈皮配伍以治泄泻。法半夏性温而燥,燥湿化痰,和胃止呕;干姜温中消痰化湿;黄连清大肠湿热,燥湿而止泻;干姜配黄连寒热平调,阴平阳秘。山药益气生津,健脾益胃,《神农本草经》称其“主脾胃伤,补正气,散寒热,祛邪气,升提益气,长四肢筋骨肌肉”。现代药理学研究表明,山药具有提高免疫力、促进胃肠蠕动、改善消化、抗氧化、抗肿瘤等作用。甘草味甘、性平,归脾、胃、肺经,发挥补脾益气、调和诸药之功。诸药共奏健脾益气、清肠和中之功。