临床前阿尔茨海默病患者主观认知下降研究进展

刘梦婵 袁波 周竹青 王建春王新园 王诚

主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）是指患者主观感受自身较正常状态有认知下降，但常规神经心理客观测试在正常范围的状态。目前认为具有临床前阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）特点的 SCD是 AD发展的最初阶段，随病程进展逐渐发展为轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）甚至 AD[1]。 2011 年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会 （National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA）重新定义了 AD 不同阶段的诊断标准，明确提出了“临床前AD”的概念及用于研究的标准。根据神经元损伤标志物及轻微认知改变的证据，临床前AD可分为三个阶段[2]，其中第三阶段出现认知下降但未达到MCI的标准，即为具有临床前AD特点的SCD。本文就该阶段流行病学、生物标记物、神经心理学进行综述，拟为早期识别AD高危人群并在适合的窗口期采取有效的干预措施提供依据。

1 SCD的概念

SCD的概念最早于1982年由REISBERG等[3]提出，直到2014年JESSE等[1]确定了这一术语。有下列症状时，被认为是临床前AD的SCD可能性大：①记忆下降是最突出的主诉；②发病时间＜5年；③发病年龄≥60岁；④担忧认知减退相关问题；⑤自我感受记忆力比同年龄组他人差；⑥知情者证实患者有记忆力下降；⑦基因检测含有APOEε4等位基因；⑧有AD生物标记物的证据。

2 SCD流行病学特点及与AD的关系

SCD在中老年人群中常见，发病率与年龄呈正相关。流行病学资料显示，年龄＜65岁SCD的发病率为20%，年龄≥65岁发病率为25%～50%[4]。一项随访7年的研究显示，SCD组转化为痴呆较非SCD组高4.5倍，且54%的SCD最终发展成MCI或痴呆，而非SCI组该数据只有15%[4]。SCD 是 MCI前阶段（pre-MCI）。

在AD缓慢的病程进展中，脑结构与功能的异常改变贯穿始终，在MCI出现前的10～20年已发生神经病理改变[5]。国外一项研究对比了生前认知功能正常及SCD、痴呆三组患者的尸检结果，发现SCD组呈现出更多的AD病理改变[6]。以上证据提示SCD可以作为早期发现AD的信号。

3 SCD的生物标记物

生物学标记物的检测已成为AD重要的辅助诊断措施。早在AD临床症状出现前即已出现神经病理改变，生物标记物往往起着疾病预测的作用。因为常规神经测量量表的局限性，实验室及影像学技术的发展给AD早期诊断带来更多的证据。目前常用的生物标记物主要有脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）及影像学生物标记物两方面。

3.1 脑脊液生物标记物

脑脊液生物标记物包括 β淀粉样蛋白 1-42（Aβ1-42）、总 tau蛋白（T-tau）、磷酸化 tau蛋白（P-tau）等。 CSF 改变先于影像学出现[7]。2017年一个旨在评估脑脊液生物标记物对MCI及SCD转化为AD预测能力的研究[8]显示，MCI及SCD组出现脑脊液标记物tau蛋白介导的神经变性比率分别为67.8%和46.3%，出现Aβ沉积的比例为40.3%和35.4%，MCI组高于SCD组。AD事件的发生率上，MCI组也明显高于SCD组（26.1%：12.2%）。在随访中，有22%的SCD患者进展为MCI。该研究还指出，CSF tau蛋白及β淀粉样蛋白是MCI及SCD临床进展强有力的预测因子，可为SCD的诊断提供有效的支持证据。2015年一项大型国际多中心研究[9]评价了CSF Aβ1-42、P-tau和T-tau在区分AD和其他类型的痴呆症方面的诊断价值，结果显示，在所有CSF生物标记物中，Aβ1-42具有最高的诊断准确率。但COLIJN[10]的回顾研究发现，以上脑脊液生物标记物从SCI到MCI，再到AD，变得越来越不正常，可对比SCD和健康对照组，以上指标似乎无法起到辨别作用。值得一提的是，虽然Aβ及tau生物标记物不足以区别SCD及健康人群，但标记物阳性的SCD患者出现认知下降的概率似乎更高，有着潜在的临床意义。

3.2 影像学标记物影像学标记物的应用及研究主要集中于磁共振成像技术（magnetic resonance imaging，MRI）及正电子发射断层扫描（position emission computed tomography，PET）两方面。已可通过多模态神经成像技术检测Aβ沉积，评估神经退行性改变，用于预测SCD患者预后。

AD患者皮质萎缩具有一定分布特点和发展规律，而SCD患者皮质萎缩与AD患者具有相似性[11]。SCD患者海马、内嗅皮质、后扣带回及内颞叶等可较正常老年人更早出现萎缩，且以颞叶为著[12]。功能性MRI（functional MRI，fMRI）方面，神经退行性变大脑改变可以影响默认网络（default mode network，DMN）的功能连接进而提示认知功能的改变。HONG等[13]的研究纳入正常对照组（28例）、SCD 组（28 例）、MCI组（29 例），利用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）分析灰白质、海马体积，结果显示SCD组胼胝体扣带回与正常对照组相比有更多的白质改变，并且在额叶、颞叶及顶叶有更明显的萎缩，但萎缩程度不及MCI明显。

AD的确诊主要依赖于病理。特定的多模态神经成像技术能够突出显示神经退化与局部Aβ沉积之间的关系，使诊断从病理层面上升到生物学层面。基于AD的神经病理基础和脑脊液生物标志物，现代医学技术发展了多种放射性示踪剂，用于匹配不同的淀粉样蛋白 （例如Aβ或Tau）。匹兹堡化合物 B（Pittsburgh compound B，PiB）是使用最多的示踪剂之一，可以与Aβ原纤维和低聚体结合，使用碳11标记的PiB正电子放射断层扫描（11C-PiB PET或PiB PET）可检测活体内的Aβ，比较不同患者不同脑区的Aβ 沉积情况[14]。 FDG-PET（18F-fluorodeoxyglucose PET）采用放射性示踪剂氟18标记葡萄糖进行检查，通过测定脑葡萄糖代谢率而反映脑功能变化。与健康对照组相比，SCD患者侧脑室周围、顶叶、额叶的葡萄糖低代谢率降低[15]。在FDG-PET所见的脑室区域内的低代谢率可能作为痴呆前的预测生物标记物，而顶叶区域葡萄糖代谢减少可能反映了认知退化的进展[15]。其他特异性tau蛋白显像剂，还有咪唑-嘧啶类衍生物（以18F-T807、18F-T808为代表）及喹啉类衍生物（以18F-THK523、18F-THK 5105、18F-THK 5105为代表），其在脑内穿透性较佳，且对tau蛋白的选择结合能力强[16]，研究发现其在AD患者的颞顶叶及海马均有沉积，尤其在海马的沉积量最多[17]。因此tau-PET有可能成为评价AD前期SCD的有效影像学检查方法[14]。但是，有学者提出使用FDG-PE来检测AD、SCD人群神经退行性早期征象的证据仍欠充分[18]，因此，该小组不建议在这些临床情况下常规使用FDG-PET，目前主要是为了研究而保留它。

4 神经心理学检测

神经心理学量表的应用在痴呆患者的诊断及病情评估方面意义重大。但是由于SCD以主观症状表现突出，客观认知损害尚未达到MCI诊断标准，因此，常规的标准化神经心理学量表很难发现到目标人群认知下降的证据。目前临床上对SCD的评价方法不一，从简单的几个问题到较为全面的心理学量表，各研究选入标准不一。2015年，一项荟萃SCD概念启动组（SCD-I）所属的19项有关SCD研究的系统评价显示[19]，所纳入研究采取了34种患者自我评价量表评估SCD患者的认知功能，所采用的评价工具侧重了不同认知域。该荟萃分析中最常用的量表是主观记忆问卷（MAC-Q）及日常认知量表（everydaycognition，ECog）。

通常认为，SCD主要为排他性诊断，传统的简易精神状态检查量表 （MMSE）及蒙特利尔认知评估量表基础版（MoCA-B）对中重度认知功能障碍识别具有很高的敏感性及特异性，但对轻度认知功能障碍的识别假阴性较高[20]。BONDI等[21]提出的旨在平衡敏感性和可靠性的精算神经心理学方法可大大降低诊断结果的假阴性率，且可操作性强，被我国SCD的专家共识所采纳[22]。另外，SCD-I的荟萃分析研究显示SCD最常见的认知损害领域是情景记忆，其次是执行功能[23]。针对认知域的评估可提高诊断的阳性率。此外，必要时还需加入睡眠及焦虑抑郁测评，以对结果进行综合分析。

5 SCD的干预与治疗进展

目前针对AD尚缺乏有效的治疗措施，了解危险因素并尽早在临床前期干预很有必要。一项334例SCD患者随访发现，白质高信号与临床进展、记忆力、注意力、执行能力记忆全面的认知下降均相关，而微小出血和腔隙性梗死灶与临床进展记忆认知下降无相关性。因此对于SCD患者而言，白质高信号可能是其未来客观认知功能下降的危险因素[24]。另外遗传因素、低学历、低社会接触、抑郁、缺乏体力活动、糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、酗酒均与任何年龄组的SCD及AD患者显著相关[25-26]。除以上因素外，SCD的患病率与年龄的增加以及危险因素的数量呈正相关。

目前SCD的防治主要是生活方式的干预。对65岁以上人群进行定期筛查，争取做到早发现、早诊断、早治疗。具体措施有控制高血压等危险因素，冥想练习和音乐聆听[27]，加强社会接触，增加知识储备，增加有氧气运动，另外叶酸、维生素E/C、咖啡等可作为饮食方面的保护因子[28]。

目前认为，SCD是AD的临床前期阶段，因其仅表现为患者主观认知下降，传统检查难以发现认知功能障碍的客观证据，故具有一定的隐蔽性。目前痴呆相关的脑脊液及影像学生物标记物在鉴别SCD与正常人群之间有一定的价值，对SCD人群的预后可产生一定的预测作用。适用的神经心理学量表方面仍缺乏统一的标准，改进的MCI诊断方法可提高阳性率，但有待统计建模。具临床前AD特点的SCD作为AD的危险因素，早期发现AD高危人群并在适合的窗口期有效的干预是该疾病的预防重点。