Kalirin与神经精神疾病相关性的研究进展☆

刘安祥 张骏 梁涛龙燕平

Kalirin是 ALAM等[1]最先于 1996年发现的，是 Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF）的一个亚类，在中枢神经系统广泛表达[1]，研究发现Kalirin在调节神经元轴突生长、树突棘密度的维持、突触形态的稳定和可塑性等方面有重要的作用[2]，但其调节机制尚不清楚，研究显示Kalirin可能通过调节小G蛋白Rho-GTP酶的活性来调节细胞的自噬和凋亡活动[3-4]。近年来由于Kalirin在神经保护方面具有重要的功能而受到研究者们的广泛关注，研究发现Kalirin在缺血性脑卒中、亨廷顿病、阿尔茨海默病、癫痫和抑郁症等疾病中发挥一定的作用，可能是这些疾病的潜在治疗靶点，但其机制尚不明。本文将通过对Kalirin在相关神经精神疾病中的研究现状进行综述，探究Kalirin在其中的机制，为相关疾病的治疗提供新的依据。

1 Kalirin与相关神经精神疾病

1.1 缺血性脑卒中缺血性脑卒中 （ischemic stroke，IS）的病因复杂，其中颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是最常见的病因之一，Kalirin基因的3个单核苷酸多态性（SNPs）与ICAS之间的相关性研究显示Kalirin在ICAS中具有一定的作用[5]，在 2015年也有一项研究发现Kalirin基因 SNP突变（rs11712619）与腔隙性脑卒中有关[6]。上述研究提示Kalirin与IS之间存在一定的关系，在IS中发病中具有一定的作用，但在其中具体是发挥什么样的作用及如何发挥作用的尚不清楚。相关的研究显示在IS中Kalirin-7含量减少加重了缺血神经元的损伤，提示对神经具有保护作用，其机制可能是通过Kalirin-7与突触后密度蛋白-95（PSD-95）、N-甲基 D-天冬氨酸（NMDA）受体的结合来影响c-Jun N-末端激酶（JNK）信号传导通路、增强兴奋性谷氨酸作用及降低诱导性一氧化氮合酶（INOS）的抑制作用[7]来发挥神经元保护功能的。近年来我们课题组也做了一些关于Kalirin与IS的基础研究，我们的假设是Kalirin在缺血再灌注损伤后表达上调，从而激活小G蛋白Rho-GTP酶相关蛋白，最终激活P21-活化激酶（PAK-1）及肌动蛋白细胞骨架（Actin）信号通路来调节缺血神经元轴突可塑性、自噬及凋亡活动，促进缺血神经元的功能恢复。我们初期研究发现Kalirin在缺血再灌注损伤SD大鼠中表达上调，而且其表达的量在一定的时间范围内与缺血再灌注损伤的程度正相关。综上，我们推测Kalirin在IS的发生发展中具有一定的作用，对缺血神经元的可塑性调节具有促进作用，其机制可能是通过激活其下游的相关因子及信号通路来发挥作用，例如激活其下游的Ras相关的C3型肉毒毒素底物 1（Rac1）来调节GDP与GTP的交换[8]。Kalirin可能成为IS治疗的新靶点。

1.2 亨廷顿病亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种中枢神经系统的迟发性退行性疾病[9]，认知功能障碍是其早期的临床特征[10]，研究发现认知功能障碍与神经功能障碍和皮质纹状体连接的改变有关，而Kalirin-7的表达减少可以导致皮质纹状体功能的紊乱，继而导致认知功能下降，通过调节Kalirin-7的表达可以对HD的皮质纹状体功能进行修复[10]。亨廷顿蛋白（Htt）异常改变是导致HD发生的关键因素[11]。在2018年的一项研究显示Kalirin是Htt在C-末端的结合部位，通过与Htt的C-末端区域的相互作用影响了Kalirin的功能，通过上调Kalirin的表达来降低Htt在C-末端诱导产生的细胞毒性作用[12]，从而来发挥Kalirin对HD的保护性作用。上述研究显示Kalirin与HD存在密切关系，Kalirin在HD发挥作用可能通过降低Htt的毒性作用和增强皮质纹状体神经元的修复实现的，而更进一步机制可能是通过调节神经元轴突可塑性、转录、神经营养及神经递质信号通路的改变来发挥作用的[13]。

1.3 阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）病因复杂。目前的相关研究表明其以β-淀粉样蛋白积聚、磷酸化tau蛋白形成、神经胶质细胞过度活化和神经元丢失为主要特征[14]。Kalirin具有调节神经元轴突生长、树突棘密度的维持、突触形态的稳定和可塑性等方面的功能，相关的研究显示树突棘结构和功能的变化与认知功能密切相关[2，15]。我们知道认知功能下降是AD最突出的临床表现，而Kalirin可以通过对树突棘的结构和功能调节来影响认知功能，由此可以推测Kalirin可能在AD的发病过程中具有一定的保护作用，但缺乏相关的证据支持。CISSE M等[16]在AD小鼠模型中发现病毒介导活性剪接转录因子X-Box结合蛋白1（XBP1）转录激活的Kalirin-7是一种调节突触可塑性的蛋白质，内源性Kalirin-7的降低使XBP1在AD模型中的有效作用降低。该研究间接表明了Kalirin参与了AD的发病过程，通过上调Kalirin-7的表达可能起到神经保护的作用，从而延缓AD的进程，但更多的支持证据需要我们去研究发现，从而更详细地去阐明Kalirin在AD中的作用。

1.4 癫痫癫痫（epilepsy）是多种原因导致的脑部神经元同步化异常放电所致的临床综合征，临床具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点。癫痫的发病机制复杂，至今尚未完全了解其全部机制，目前关于癫痫与海马病变的机制研究较多，尤其是在海马的CA1区和CA3区。研究显示Kalirin在雌性小鼠中与γ-氨基丁酸（GABA）受体作用可调节小鼠海马CA3区树突状细胞的长度[17]，但详细机制不明，我们推测Kalirin可能通过调节海马的CA3区的神经元来对癫痫进行调节，但具体是正向调节还是负向调节尚不清楚。王维平等[18]对大鼠的实验研究发现癫痫组大鼠海马内Kalirin-7表达减少，与对照组相比差异显著，结果显示慢性癫痫发作导致的认知功能下降的病理机制可能是通过减少大鼠海马Kalirin-7和 PSD-95突触相关蛋白的表达来影响突触可塑性的。综上可知Kalirin的降低与癫痫发生有关，在其中Kalirin可能起着保护性作用，其机制可能是通过上调Kalirin的表达来对海马CA1区和CA3区神经元进行调节，从而发挥抗癫痫作用。未来随着Kalirin在癫痫发病机制的深入研究，更多的关于Kalirin抗癫痫机制的证据发现，Kalirin可能成为癫痫治疗的新靶点。

1.5 抑郁症抑郁症（depressive disorder）又称抑郁障碍，是一种严重影响患者社会功能和导致患者自杀的疾病[19]，其病因及发病机制尚不清楚，目前的相关研究显示其与神经递质5-羟色胺（5-HT）有关[20]。抑郁症分为轻、中、重三度，其中重度抑郁症对患者的心理社会功能和生活质量影响最大[21]，给社会、家庭及患者带来了巨大的负担，在2008年报告其为全球第三大疾病负担原因，预计到2030年该病将排在首位[21]，因此，进一步探究该病的病因和发病机制具有重要的意义。据相关研究显示Kalirin与抑郁症的发生发展存在一定的关系，例如有关动物研究结果显示Kalirin-7的表达减少与大鼠出现类似抑郁的行为相关[22]。此外还有研究显示Kalirin-7参与了脑源性神经营养因子（BDNF）在抑郁症中的调节[23]，但具体机制尚不清楚。研究表明Kalirin在维持突触稳定方面具有重要的作用[2]，于是我们推测Kalirin抑郁症中的机制可能是通过维持突触的兴奋性来发挥抗抑郁的作用。我们知道5-HT是一种抑制性的神经递质，与抑郁症发病密切相关，因此，我们推测kalirn在抑郁症中的机制可能通过拮抗5-HT受体来维持突触兴奋性，从而发挥抗抑郁作用。综上，Kalirin在抑郁症中具有一定的作用，目前尽管Kalirin通过5-HT受体途径和BDNF相关途径发挥抗抑郁作用的支持证据尚不充分，但为我们研究抑郁症提供了一个新的方向，未来随着对Kalirin与抑郁症之间研究的深入，Kalirin可能是抑郁症治疗的一个新靶点。

1.6 精神分裂症精神分裂症（schizophrenia）是一种使人衰弱的精神疾病[24]，影响着世界上大约 0.5%～1%的人口[25]，其病因复杂，目前尚不清楚。相关研究显示Kalirin与精神分裂症和自闭症谱系障碍疾病的病理改变有关[26]，但具体机制不明。研究发现Kalirin-9是一种与Rac1和Ras同源基因家族，其在人类精神分裂症脑组织中表达上调[27]，提示Kalirin与精神分裂症之间存在关系，具体是什么关系目前尚未得到证明。但通过前面我们对Kalirin在相关疾病中的论述，我们知道Kalirin具有维持突触兴奋性的作用，相反突触兴奋对于精神分裂症患者来说是不利的，于是我们推测Kalirin在精神分裂症患者中起促进疾病发生发展的作用，其表达可能与精神分裂症正相关，具体机制可能是Kalirin通过激活Rac1及其下游的相关信号通路来维持突触兴奋性，从而导致精神分裂症的发生。上述只是一个理论上的推测，需要更多的依据去证明。综上，虽然目前关于Kalirin与精神分裂症的研究证据尚缺乏，但Kalirin在精神分离症的治疗方面具有很大的研究价值，未来是否可以通过检测Kalirin含量来预测精神分裂症的严重程度，是否可以通过拮抗Kalirin来治疗精神分裂症，相信随着研究不断深入会有一定的答案。

1.7 其他研究发现Kalirin与帕金森病（Parkinson disease，PD）发生的关键蛋白Synphilin-1α-synuclein相互作用参与了PD的发病机制[28]。此外，相关研究还发现Kalirin与神经炎症[29]、高血压病[30]、冠状动脉粥样硬化性心脏病[31]、更年期综合征及卵巢相关的功能性疾病[32]的发病有一定的相关性。上述研究尽管提示Kalirin与这些疾病存在关系，但具体机制都尚不清楚的，需要进一步的研究发现。

2 展望

综上所述，Kalirin与缺血性脑卒中、亨廷顿病、精神分裂症及抑郁症等相关神经精神疾病密切相关，在大部分疾病中发挥着保护性的作用，是相关神经精神疾病治疗的潜在靶点，因此，研究Kalirin在这些疾病中的具体作用机制具有重要的意义。虽然目前关于Kalirin在相关神经精神疾病中的作用机制研究尚不是很清楚，但是相信未来随着研究的不断的深入，对Kalirin在相关神经精神疾病机制中的进一步认识，更多的证据被发现，相信其在脑损伤的保护、神经的损伤修复、神经系统退行性疾病及精神疾病的治疗上有着广阔的应用前景。