PARP抑制剂治疗晚期乳腺癌的作用机制及相关研究进展

吴静 综述 曾晓华 审校

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其发病率占女性恶性肿瘤的第1位，且呈逐年上升趋势，其中部分乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变。研究显示BRCA1和BRCA2突变发生率为5%～10%，且该突变更易发生在有乳腺癌家族史、年轻及三阴性乳腺癌患者中［1-2］。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂为BRCA突变的乳腺癌患者提供一种新的靶向治疗方案，带来了新的治疗希望。虽然PARP抑制剂在乳腺癌中的应用还处于起步阶段，但具有良好的治疗前景。本文针对PARP抑制剂治疗晚期乳腺癌的作用机制及相关研究进展进行综述。

1 PARP抑制剂治疗BRCA突变乳腺癌的作用机制

BRCA为常染色体不完全显性遗传基因，正常情况下以抑癌基因的形式存在。BRCA1和BRCA2主要通过同源重组修复形式参与到双链DNA 损伤修复中，对DNA 双链断裂的损伤修复起着至关重要的作用。当BRCA1或BRCA2发生突变时，其相应功能丧失，将导致细胞对双链DNA损伤修复受阻［3］。

PARP是一种催化ADP核糖基化的核酶，最典型的功能是参与碱基切除修复，从而参与到单链DNA损伤修复并发挥重要作用［4］。PARP 家族共有17 个亚型［5］，其中PARP1是表达最丰富和最具特异性的亚型，其通过对DNA单链或双链损伤的识别结合，完成对DNA 损伤修复信号通路的介导。PARP2 拥有约60%与PARP1 相同的催化位点，具有辅助单链DNA损伤修复作用［6］。PARP1 和PARP2 是PARP 家族中较为重要的2 个亚型，PARP 抑制剂目前也多以抑制这两种亚型为主。

PARP 抑制剂可使乳腺癌细胞的单链DNA 损伤修复受阻，造成DNA单链损伤不断累积，进而形成双链DNA 损伤，此时若乳腺癌细胞存在BRCA 突变，则双链DNA损伤修复也不能进行。当两种修复机制同时受阻时，将产生协同致死效应［7］，最终导致乳腺癌细胞死亡，这便是将PARP 抑制剂用于治疗BRCA 突变乳腺癌患者的理论基础。

2 PARP抑制剂的代表药物及其相关研究

2.1 奥拉帕利

奥拉帕利（olaparib）是第一个被美国FDA批准用于治疗BRCA 突变乳腺癌的PARP 抑制剂，目前该药已在我国上市。奥拉帕利能同时抑制PARP1、PARP2和PARP3，对有BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌细胞均有致死作用［8］。Tutt等［9］在一项Ⅱ期临床试验中提示，奥拉帕利单药作为化疗失败后的解救治疗方案，其有效剂量为400 mg、qd，并提示奥拉帕利在多线治疗失败的乳腺癌患者中具有一定的抗肿瘤效果。随后，2个Ⅰ期临床试验进一步探讨了食物及药物对奥拉帕利药物代谢的影响，结果表明高脂肪食物会降低奥拉帕利的吸收速率和血药浓度峰值［10］。若奥拉帕利联合CYP3A 抑制剂伊曲康唑，将会增加奥拉帕利的最大药物浓度和药物曲线下面积，若奥拉帕利联合强CYP3A诱导剂利福平，将会降低奥拉帕利的最大药物浓度和药物曲线下面积［11］。提示在服用奥拉帕利期间，应尽量避免高脂饮食，且尽量避免与强CYP3A 抑制剂或强CYP3A 诱导剂同时服用。

2017年，PARP抑制剂第一次在治疗晚期乳腺癌的Olympi AD Ⅲ期临床试验中获得成功，该研究显示，患者使用PARP 抑制剂较标准化疗药物显著获益［2］。该研究共纳入302例胚系BRCA突变的乳腺癌患者，其中205 例奥拉帕利组患者行300 mg、bid 治疗，97 例标准化疗组行卡培他滨或艾日布林或长春瑞滨治疗，结果表明奥拉帕利组患者的无疾病进展生存（progression free survival，PFS）时间比标准化疗组延长约2.8个月，复发或死亡风险下降42%，客观缓解率（objective response rate，ORR）也得到明显提高（分别为59.9%和28.8%），奥拉帕利组主要不良事件为贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、疲劳和头痛。

2.2 Talazoparib

Talazoparib是目前报道最有效的高选择性PARP抑制剂，能有效抑制PARP1和PARP2。早期的Ⅰ期临床试验发现，talazoparib的最大安全剂量为1 mg、qd［12］。ABRAZOⅡ期临床试验［13］共入组84例BRCA1或BRCA2突变的晚期乳腺癌患者，研究共分为2个队列，队列1为既往铂类治疗有效的患者，队列2为至少经过二线化疗但从未经过铂类治疗的患者。该研究结果表明，使用talazoparib单药治疗，两队列的ORR分别为21%和37%，中位PFS分别为4.0个月和5.6个月，talazoparib单药治疗的主要不良事件为贫血、疲劳和恶心，但不良反应可控，提示talazoparib单药可用于既往化疗后进展晚期乳腺癌的治疗，效果较佳，安全性良好。EMBRACA Ⅲ期临床试验设计与Olympi AD Ⅲ期临床试验类似，同样证实试验组（talazoprib）与标准化疗方案组（卡培他滨或艾日布林或吉西他滨或长春瑞滨）相比，PFS有显著获益（8.6 个月vs.5.6 个月），ORR 也显著提高（62.6%vs.27.2%），talazoparib的耐受性良好，非血液学毒性小［14］。基于talazoparib良好的抗肿瘤效果和较好的安全性，2018年被美国FDA批准用于BRCA突变晚期乳腺癌治疗。

2.3 卢卡帕利

卢卡帕利（rucaparib）是首个临床试验PARP抑制剂，其能抑制PARP1 和PARP2。一项Ⅱ期临床试验［15］纳入的78例患者有27例晚期乳腺癌，结果显示卢卡帕利持续口服比间断静脉给药更为有效，ORR分别为15%和2%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）分别为78%和43%，卢卡帕利的最佳给药剂量为480 mg、qd。但该研究显示，在晚期乳腺癌患者中，并无患者获得完全缓解或部分缓解，只有39%患者疗效评价为疾病稳定。因此，在乳腺癌中对卢卡帕利还需进一步探究。

2.4 维利帕利

维利帕利（veliparib）于2006年进入临床试验阶段，是一种新型的高选择性PARP 抑制剂，对PARP1和PARP2 具有显著抑制作用，目前主要用于联合各种化疗药物或放疗。Mehta 等［16］在Ⅰ期临床试验发现，维利帕利联合全脑放疗治疗乳腺癌脑转移的中位总生存期为7.7个月。Rodler等［17］在Ⅰ期临床试验证实，维利帕利300 mg、bid联合顺铂和长春瑞滨治疗既往化疗失败后的转移性三阴性乳腺癌的耐受性良好，有效率较佳，ORR 为35%，中位PFS 为5.5 个月。但维利帕利有部分研究并未在乳腺癌中获得阳性结果，一项Ⅱ期临床试验将维利帕利60 mg、qd 联合口服环磷酰胺50 mg、qd 与单药环磷酰胺进行比较发现，维利帕利联合环磷酰胺对难治性三阴性乳腺癌并无明显获益［18］。

2.5 Iniparib

Iniparib 的研究速度较快，有研究表明iniparib 可抑制PARP1，但也有研究认为iniparib 的主要作用机制可能不是通过抑制PARP的活性，而是通过非选择性地修饰肿瘤细胞中含有半胱氨酸的蛋白质发挥作用，其发挥抗肿瘤作用的具体机制目前尚在研究中［19-20］。虽然有Ⅱ期临床试验表明，iniparib 联合吉西他滨和卡铂可增强转移性三阴性乳腺癌患者的抗肿瘤效果，与单用吉西他滨和卡铂相比，CBR 可提高约22%（56%vs.34%），ORR 可提高约20%（52%vs.32%），PFS和总生存（overall survival，OS）也有一定获益［21］。然而，与其对应的Ⅲ期临床试验却失败了，该试验共纳入519例复发转移性三阴性乳腺癌患者，随机分配为261 例试验组（iniparib+吉西他滨+卡铂）和258例对照组（吉西他滨+卡铂），结果表明两组的PFS和OS 差异并无统计学意义，进一步进行亚组分析发现，若将试验组的联合方案用于二线或三线治疗，其PFS 和OS 有一定的获益，试验组和对照组的PFS 分别为4.2个月和2.9个月，OS分别为10.8个月和8.1个月［22］。因此，对于至少行一种化疗方案治疗后进展的乳腺癌，iniparib 联合吉西他滨和卡铂值得进一步探究。

3 结语

PARP抑制剂和BRCA缺陷的协同致死效应为乳腺癌患者提供了一种新的靶向治疗，PARP抑制剂在BRCA 突变乳腺癌患者治疗中具有较好的临床价值和应用前景。特别是对于三阴性乳腺癌患者，因其侵袭性强、复发率高、预后差，常成为治疗的难题，同时三阴性乳腺癌患者更易携带BRCA 突变，因此PARP 抑制剂无疑为三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。随着奥拉帕利和talazoparib 相继获批用于治疗乳腺癌，相信未来会有更多更好的PARP抑制剂应用于临床，为乳腺癌患者带来福音。