复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤靶向药物治疗进展

李丽燕 综述 付蓉 审校

淋巴瘤为一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的异质性血液系统恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），其中弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一类异质性明显的淋巴系统恶性肿瘤，也是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）亚型。经过标准R-CHOP 方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）治疗，超过60%患者的生存期显著提高，然而仍有约30%～40%患者出现疾病复发或难治，预后较差，如何延长复发难治性DLBCL患者的生存期，改善患者预后已成为国内外的研究热点。通过对基因表达谱、耐药分子机制等深入研究，化疗新方案及新药不断探索，为个体化精准治疗复发难治性DLBCL带来新希望。本文就靶向药物在复发难治性DLBCL中的治疗进展进行综述。

1 标准二线治疗

利妥昔单抗时代前，标准一线治疗方案能使约50%～60% DLBCL 患者达到并维持完全缓解（complete response，CR）。R-CHOP治疗方案应用于临床后显著提高了患者的CR、无事件生存率（event-free survival，EFS）和总生存率（overall survival，OS）。然而，仍有部分患者出现治疗无应答或疾病复发，被认为是复发难治性DLBCL。复发难治性DLBCL患者预后差，其中仅约60%患者对二线治疗有应答，OS仅为4个月，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）仅为3个月［1-2］。对于二线治疗方案有效，自体干细胞移植后复发或且不能行移植的患者，如何有效控制其疾病进展，延长生存仍为一项亟待解决的临床难题。目前，治疗复发难治性DLBCL的常用化疗方案包括R-ESHAP（利妥昔单抗联合依托泊苷、类固醇、阿糖胞苷和顺铂），RICE（利妥昔单抗联合卡铂、异环磷酰胺和依托泊苷），DA-EPOCH-R（依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和利妥昔单抗），R-GEMOX（利妥昔单抗联合吉西他滨、奥沙利铂），R-GDP（利妥昔单抗联合吉西他滨、顺铂和地塞米松）等［3-5］。有相关研究［6-7］比较R-DHAP和R-ICE分别联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplan-tation，HDC-ASCT）治疗侵袭性复发难治性BNHL（包括复发难治性DLBCL）的疗效，发现R-ICE和R-DHAP的总缓解率（objective response rate，ORR）、3年EFS和OS差异均无统计学意义。随后的研究进行亚组分析发现，R-DHAP优于R-ICE，可改善生发中心B细胞DLBCL（germinal center B-cell，GCB-DLBCL）患者的预后。目前，有效的挽救性化疗和移植预处理方案仍然有待确定。对于R-CHOP等方案耐药的复发难治性DLBCL，后续使用前期化疗方案极可能为无效，甚至产生对多种化疗药物交叉耐药现象，尽管给予挽救性化疗，但3年OS仅为30%左右，死亡率极高。

2 靶向药物治疗

复发难治性DLBCL 耐药机制可分为下述3 种：1）先天性耐药。肿瘤细胞遗传学异质性，耐药与重现性基因突变和基因异常表达有关［8］；2）获得性耐药。经过前期化疗药物筛选，肿瘤细胞遗传学和表观遗传学不稳定，耐药肿瘤克隆亚群出现，最终导致标准方案化疗失败［9］；3）肿瘤细胞微环境、细胞黏附介导耐药。源于肿瘤细胞与正常基质组织之间的相互作用［10-11］。由于DLBCL 遗传学复杂的异质性，多重耐药分子机制在复发难治性DLBCL耐药中发挥重要作用。通过研究耐药分子机制、相关信号通路传导机制，优化挽救性化疗方案，探索新型靶向药物、新型治疗方法，为复发难治性DLBCL 带来更好的生存希望。靶向治疗模式信号转导途径的新型靶向药物主要包括布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons's tyrosine kinase，BTK）抑制剂，PI3K/AKT/mTORC1信号通路抑制剂，单克隆抗体，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂以及B细胞淋巴瘤-6（B-cell lymphoma，Bcl-6）和B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma，Bcl-2）抑制剂等。

2.1 BTK抑制剂

慢性活化B细胞抗原受体（B-cell receptor，BCR）介导信号被认为在ABC-DLBCL发病机制中发挥重要作用，而其主要依赖于BTK、脾酪氨酸激酶（splenic tyrosine kinase，SYK）和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），研究发现复发难治性ABC-DLBCL中BTK、SYK和PI3K激酶处于异常活化状态，ibrutinib作为选择性、不可逆的BTK抑制剂的代表，可以抑制B细胞肿瘤的促生存信号通路，促进凋亡并抑制肿瘤细胞增殖，靶向作用于BCR和趋化因子调控的细胞黏附和迁移［12］。一项关于ibrutinib（PCI-32765）治疗80例复发难治性DLBCL患者的Ⅰ/Ⅱ临床试验结果表明，ABC亚型的ORR为37%，CR占16%；而在GCB亚型中ibrutinib治疗反应较差［13］。一项关于ibrutinib联合利妥昔单抗治疗非生发中心B细胞样淋巴瘤（non germinal center B-cell like lymphoma，non-GCB）型DLBCL的全球、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果表明，对于＜65岁的复发难治性DLBCL（non-GCB型），添加ibrutinib对EFS、无进展生存率（progression-free survival，PFS）和OS均有显著改善，且具有可接受的安全性［14］。亦有个案报道ibrutinib联合利妥昔单抗治疗老年复发难治性DLBCL（non-GCB），可诱导CR［15］。

2.2 PI3K/AKT/mTORC1通路抑制剂

有研究证实［16］，PI3K/AKT/mTORC1信号通路活化在复发难治性DLBCL肿瘤细胞的增殖和化疗耐药机制中发挥关键作用，可作为治疗复发难治性DLBCL的潜在靶点。fimepinostat（CUDC-907）为一种口服的组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）、PI3K的小分子抑制剂，可以通过抑制PI3K介导的泛素化下调myc蛋白水平，从而抑制myc及其相关基因的转录。国外分别开展了关于fimepinostat的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究［17］，分别入组37例和68例复发难治性DLBCR患者（Ⅰ期研究myc突变者为37.84%，Ⅱ期研究myc突变者为67.65%），fimepinostat治疗1个周期后评价ORR为18.1%，CR为8.6%，部分缓解（pantial response，PR）率为9.5%，而myc突变患者的ORR为23.3%，CR为13.3%，PR为10%。上述结果均表明，Fimepinostat在myc突变的复发难治性DLBCL患者中有良好的治疗前景，复发难治性DLBCL患者通常需要多个周期治疗后才能表现出显著疗效。

2.3 单克隆抗体

程序性死亡受体抗体1（programmed death receptor antibody 1，PD-1）为表达于T细胞表面的抑制性受体，程序性死亡受体配体1（programmed death receptor ligand 1，PD-L1）和程序性死亡受体配体2（PD-L2）表达于抗原呈递细胞，受体与配体结合后限制T细胞的活化和增殖。众多研究已证实，PD-L1能抑制B细胞的激活，参与多种肿瘤的激活和细胞周期的进展，在10%～14%DLBCL中异常高表达提示预后更差［18-19］。Vari等［20］研究表明，PD-L1在少数原发于神经系统、睾丸及纵隔大B细胞淋巴瘤患者中高度表达，并且与治疗时间呈负相关，PD-L1对B细胞淋巴瘤的诊断具有高度的敏感性和特异性。抗PD-1抗体（pidilizumab）治疗ASCT后复发难治性DLBCL，结果显示ORR为51%，ASCT后仍有残留病的患者CR达34%；16个月的PFS为72%，高危患者PFS为70%。上述研究结果表明，PD-1可作为治疗复发难治性DLBCL的潜在理想靶标［21］。目前，评估抗PD-1抗体单药治疗复发难治性DLBCL的Ⅱ期临床试验及抗PD-1 抗体联合其他药物治疗的临床试验均在开展中。

抗体化学毒素偶联物（antibody chemical toxin conjugates，ADCs）可将细胞毒性药物与肿瘤抗原的特异性抗体结合，是治疗侵袭性B-NHL的新药物，目前主要分子目标为CD19、CD22、CD30 等。Polatuzumab-vedotin 为一种抗CD79B 的抗体药物结合物，通过将微管蛋白抑制剂（MMAE）传递给B-NHL中的CD79b+细胞，从而抑制细胞分裂，导致肿瘤细胞凋亡［22］。英国一项前瞻性临床研究报道了polatuzumab联合苯达莫司汀、利妥昔单抗或obinutuzumab及苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗29例DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究结果表明，polatuzumab+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗患者相对于苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗者生存时间更长，可作为临床不适合ASCT的复发难治性DLBCL患者的治疗选择［23］。另外一项来自6 个国家的39 个研究地点的Ⅱ期临床随机研究，比较利妥昔单抗联合POLA（R-POLA）或PINA（RPINA）治疗81例复发难治性DLBCL和41例滤泡性淋巴瘤患者的疗效及安全性，结果显示42 例复发难治性DLBCL 接受了R-PINA 方案治疗，25 例获得OR，11 例获得CR；33 例（79%）发生了3～5 级不良事件（最常见的为中性粒细胞减少和高血糖，9例5级不良事件，其中5例与感染相关）；39例患者接受R-POLA方案治疗，21例获得OR，8例获得CR；30例（77%）发生了3～5级不良事件（最常见的是中性粒细胞减少、贫血；无5 级不良事件）。21 例滤泡性淋巴瘤患者接受R-PINA 方案治疗，13 例获得OR，1 例获得PR；13例发生3～5 级不良事件（最常见的是中性粒细胞减少和高血糖；无5级不良事件）；20例患者接受R-POLA方案治疗，14例获得OR，9例获的CR；10例（50%）发生3～5 级不良事件（最常见的是中性粒细胞减少和腹泻；1例5级不良事件）。上述研究结果表明，RPINA 和R-POLA 方案为复发难治性DLBCL 和滤泡性淋巴瘤患者的潜在治疗选择［24］。

2.4 蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂可以阻滞细胞周期负性调控因子和NF-κB抑制蛋白IκBα的降解，从而诱导细胞周期阻滞和线粒体依赖性凋亡。bortezomib、carfilzomib等作为蛋白酶体抑制剂的代表，单药治疗无明显活性，但联合R-CHOP 和DA-EPOCH 方案可以靶向抑制NF-κB通路，显著提高治疗疗效（ABC型和GCB型分别为83%和13%）和延长生存期［中位OS（median OS，mOS）分别为10.8 个月和3.4 个月］，即选择性地对复发难治性ABC-DLBCL有效，而对GCB亚型作用甚少［25］。由于蛋白酶体抑制剂可促凋亡蛋白积累，亦可上调抗MCL1、HSP90等凋亡蛋白的表达，这可能是导致bortezomib耐药的机制之一［26-27］。

2.5 免疫调节剂

Ghesquieres等［28］研究利妥昔单抗联合来那度胺治疗难治复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）（弥漫大B细胞性）的疗效，其中45例PCNSL为non-GCB型。中位随访19.2（1.5～31.0）个月，PFS和OS分别为7.8个月（95%CI：3.9～11.3）和17.7个月（95%CI：12.9～未达到）。未观察到意外不良反应。45例患者的ORR为35.6%，即利妥昔单抗联合来那度胺方案在复发难治性PCNSL和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）患者中呈显著性活性。

2.6 Bcl-2抑制剂

venetoclax 为一种新型选择性Bcl-2 抑制剂［29］。一项来自美国的Ⅰ期临床研究，应用venetoclax 联合RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）方案治疗18例复发难治性DLBCL患者。治疗期间1例患者出现venetoclax 剂量限制性毒性（DLT，800 mg）并死亡，最常见的超过3 级血液学不良事件为贫血（33%）、中性粒细胞减少（78%）和血小板减少（55%）。最常见的非血液学不良事件为疲乏（38%）、恶心（33%）和腹泻（27%）。13 例患者可评价治疗疗效，其ORR 为84.6%（11/13），CR 为69.2%（9/13），PR为15.4%（2/13）。上述研究结果表明，venetoclax联合RICE 方案可提高复发难治性DLBCL 患者的CR 率，展现出更佳的抗肿瘤活性［30］。

2.7 Bcl-6抑制剂

Bcl-6 为一种锌指转录因子，在正常生发中心B细胞中高度表达，是产生高亲和力抗体所必需的。ABC-DLBCL的标志之一为Bcl-6易位诱导的组成性表达及其位点的扩增。已有研究表明，Bcl-6可能通过ABC-DLBCL 的“hit-and-run”型 机 制 发 挥 作用［31］。Bcl-6 的小分子抑制剂（如化合物79-6）与Bcl-6结合的亲和力明显弱于内源性共加压蛋白，从而限制其的临床应用。Cardenas 等［32］采用一种在硅片药物设计中被称为SILCS的功能组定位方法，创造了一种称为fx1 的特异性Bcl-6 抑制剂，该抑制剂的效力为内源性压药的10倍。

seliner 为一种新型选择性核出口蛋白（xpo1）抑制剂，可与xpo1 形成缓慢可逆的共价键，导致其失活，同时导致tsp在细胞核中的积累和活化，从而降低包括c-myc、Bcl-2 和Bcl-6 在内的癌蛋白表达，诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。一项来自加拿大关于seliner 治疗复发难治性ABC-DLBCL 患者的Ⅰ期临床研究，评价其安全性和初步抗肿瘤活性，肿瘤活检显示细胞信号通路（Bcl-2、Bcl-6 和c-myc）表达减少，增殖减少（Ki-67），治疗后细胞凋亡增加。70例可评估患者中22 例（31%）有良好治疗反应，包括4 例CR和18 例PR，上述研究结果表明，selincer 为一种安全有效的治疗方法，对复发难治性ABC-DLBCL患者具有持久的抗癌活性［33］。

3 结语

尽管多数DLBCL患者通过标准一线方案治疗可达到并维持CR，仍有30%～40%患者可能经历疾病复发和难治，目前仍缺乏行之有效的治疗方法，且治疗过程艰辛，从而导致复发难治性DLBCL 患者预后较差。随着对复发难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤发病机制的深入研究，新药的不断研发与合理干预为改善此类患者的不良预后提供新思路和新方向。