精神神经因素在银屑病发病中的作用

2019-01-06高祎濛晋红中

中华皮肤科杂志 2019年3期

高祎濛晋红中

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科 100730

已有研究表明，精神因素如压力、紧张、负性生活事件等应激，可以引起银屑病加重与复发。精神因素作为一种应激源，激活神经内分泌系统，诱导神经肽、神经生长因子，参与神经源性炎症反应，在银屑病发病与加重中发挥重要作用。

一、精神因素对银屑病的影响

有证据表明，精神因素与银屑病的发生及加重存在一定的联系。Manolache等［1］对照研究169例银屑病患者发现，银屑病组54.4%的患者至少经历过1次压力性事件，其中47.36%的患者在压力性事件后初发银屑病，63.51%的患者于压力性事件后出现原有银屑病的复发或加重，而对照组仅19.52%的患者经历过压力性事件。Malhotra和Mehta［2］回顾分析50例寻常性银屑病，16例在银屑病发病或加重前1年内经历过压力性事件，其中9例于6个月内发病或加重，而5例在1个月内发病或加重。

部分前瞻性研究也证实了这一观点。Verhoeven等［3］对62例银屑病患者进行为期6个月的随访，发现容易焦虑的患者相对更易受到压力性生活事件的影响，在经历压力性事件4周后出现银屑病面积和严重性指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分与自觉瘙痒程度上升。Chen等［4］对中国33个城市、56家医院，总计12 031例银屑病患者的研究发现，精神因素是除季节更替外引起银屑病加重的第二大常见诱因，约34.5%的患者在精神因素作用后出现银屑病加重。Yan等［5］发现，亚洲人种较白色人种、西班牙/拉丁美洲人种而言，精神因素更容易成为银屑病的加剧因素。

精神因素不仅与银屑病的发生及加重有关，还可能在一定程度上影响银屑病的治疗效果，引起机体对原有治疗方法的抵抗［6］。Fortune等［7］采用补骨脂素长波紫外线光化学疗法治疗112例慢性斑块状银屑病患者，高焦虑组皮损清除时间长于低焦虑组。

但Snast等［8］分析19项调查、7项横断面研究、12项病例对照研究、1项队列研究（总计32 537例银屑病患者）后，认为无确凿证据表明精神因素与银屑病的复发和加重存在直接联系。他们认为精神因素对银屑病发病、加重的影响主要是在回顾性研究基础上建立的，具有一定的局限性，不能因此推断得出二者之间的因果关系；虽然有1项前瞻性队列研究提示，精神因素与银屑病加重存在一定的关系，但缺乏有说服力的证据证实二者之间的关联程度，还需进行更加全面的前瞻性研究。

二、银屑病精神神经相关发病机制

从胚胎学角度解释，表皮细胞和神经细胞享有共同的外胚层起源，二者之间可能存在细胞增殖、分化方面的相互干扰［9］。精神因素作为一种应激源，主要引起两大神经内分泌系统的激活，即下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamicpituitary-adrenocortical，HPA）轴与交感神经-肾上腺髓质（sympathetic-adrenal-medulla，SAM）系统，引起神经内分泌激素的级联反应以及促炎症细胞因子的释放，由于银屑病与多种促炎性细胞因子活性增加相关，从而可以进一步诱发或加重银屑病［10］。研究证实，银屑病皮损中存在神经肽、神经营养因子类及外周神经纤维分布、表达的改变，共同参与体内的神经源性炎症反应［11］。

（一）HPA轴：

中枢HPA轴：在正常生理情况下，受到精神因素影响时，作为生理性应激反应，中枢的HPA轴会被激活［10-11］。即下丘脑分泌释放促肾上腺激素释放激素（CRH）作用于垂体前叶CRH-R1与CRH-R2，促进阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）基因表达以及POMC诱导转化的衍生物生成，包括肾上腺皮质激素（ACTH）、α促黑素细胞激素（α-MSH）、β内啡肽及其他肾上腺皮质肽类物质。ACTH随之作用于肾上腺皮质的MC2受体（MC2R），刺激合成糖皮质激素，主要包括皮质醇和皮质酮，释放入外周血作用于全身的靶器官、靶组织。皮质醇通过与糖皮质激素受体（GR）结合，使机体进一步发生应激反应。

Bilgiç等［12］认为，在银屑病患者中，精神因素的作用可能会引起HPA轴功能的改变以及免疫系统的失调。Evers等［13］在62例银屑病患者中发现，高强度精神因素作用通常伴随低血清皮质醇水平，长期受到高强度精神因素作用的患者平均血皮质醇水平低于受到低强度精神因素作用的患者。Brunoni等［14］通过测定102例银屑病患者5个时间点的唾液皮质醇水平及PASI评分，发现睡前皮质醇水平与PASI评分直接相关，提示银屑病患者可能存在HPA轴功能障碍。但也有研究表明［15］，银屑病患者精神因素作用时HPA轴反应性较正常人没有明显差异，且在Th1细胞主导的炎症状态下，中枢的HPA轴功能暂未发现异常。

皮肤外周HPA轴：研究证实，在皮肤内也存在着类似中枢的外周HPA轴，包括CRH、ACTH、α-MSH、β内啡肽及其相应受体等成分，在维持皮肤局部稳态中发挥很大作用［10，16］。CRH-R1在表皮、真皮及皮下组织中均有分布，CRH-R2主要分布在毛囊等皮肤附属器［17］。当机体受到精神因素影响时，表皮和毛囊的角质形成细胞、皮脂腺细胞及肥大细胞等可以分泌CRH，与皮肤的CRH受体结合激活不同的信号通路，从而发挥调节皮肤细胞增殖、分化、凋亡及促炎症细胞因子分泌的作用，如CRH通过与CRH-R1作用，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路，从而减少白细胞介素18（IL-18）的表达［18］，还可以激活肥大细胞释放组胺，随之血管通透性增加，进一步诱导局部的炎症反应［16-17］。Zhou等［18］发现，CRH与CRH-R1在慢性斑块状银屑病皮损中表达降低，导致角质形成细胞异常增生和分化，进而引起皮肤局部的稳态失衡［19］。但是也存在一些相反的研究结果。Cemil等［20］发现，银屑病患者中CRH与CRH-R1在皮损中的表达增加，并且与PASI评分密切相关。Vasiadi等［21］发现，部分银屑病患者，特别是PASI评分大于10的患者血清CRH、血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，认为在严重银屑病患者中精神因素作用产生的高水平CRH刺激肥大细胞释放VEGF，加重了皮肤局部炎症反应，高水平CRH、VEGF的过度刺激继而导致皮肤CRH、CRH-R1及VEGF基因的表达减低。

黑素细胞及真皮成纤维细胞受到CRH的作用，激活cAMP信号转导通路生成POMC及POMC衍生肽，如ACTH、α-MSH、β内啡肽等，作用于MC1R及MC2R，级联反应进一步生成皮质醇等［16］。Loite等［22］发现，银屑病皮损与非皮损区皮肤中POMC、CRH-R1基因表达上调，黑素合成酶类及Agouti信号蛋白基因表达下调，由于Agouti信号蛋白发挥拮抗α-MSH与MC1R结合的作用，认为Agouti信号蛋白基因下调表达支持皮损色素沉着与皮肤POMC水平升高的相关性。其中ACTH可以作用于角质形成细胞促进IL-18的产生［11］，IL-18与IL-12协同作用激活Th1细胞，促进干扰素γ的产生，还可以激活Th17与γδ T细胞，促进IL-17分泌［23］。

由于GR属于核转录因子家族成员，糖皮质激素需要与GR结合后转移至细胞核，通过锚定其他转录因子如激活蛋白1、核因子κB等，引起一系列促炎症介质如细胞因子（肿瘤坏死因子、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-6等）、趋化因子、黏附分子等的基因反式阻遏作用从而达到抗炎目的［24］。Man等［25］发现，正常皮肤角质形成细胞中GR位于细胞核内，而银屑病皮损角质形成细胞中GR分布于细胞质内，并且VEGF、干扰素γ及p53与GR向细胞核内转运功能受损相关。而Hannen等［26］在银屑病皮损中未发现GR的分布，并且在皮损的角质形成细胞中皮质醇合成的相关酶类表达降低，皮质醇合成受到抑制，提示皮肤局部皮质醇合成不足，GR表达异常可能参与银屑病发病。

（二）SAM系统：

在精神因素作用下，应激的信号通过刺激脑干蓝斑从而引起SAM系统激活，释放肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）等儿茶酚胺类物质，进而作用于α或β肾上腺素受体，引起局部免疫功能改变，介导炎症反应［10］。除了皮肤局部交感神经纤维分泌的神经递质NE之外，肾上腺髓质可以产生肾上腺素及部分NE（比例约4∶1）经外周血液循环到达皮肤发挥作用［27］。此外，Schallreuter等［28］首次发现，表皮具备独立生成肾上腺素的能力，通过作用于角质形成细胞上β2肾上腺素受体激活钙离子转运，调节细胞内钙离子稳态。

Stohl等［29］发现，由于真皮血管受到交感神经支配，在精神因素作用下，真皮血管周围神经纤维分泌神经递质NE，通过和β2肾上腺素受体结合，与共存递质三磷酸腺苷协同作用于血管内皮细胞引起IL-6的释放，促进Th17细胞分化，从而参与银屑病的发病。由于一些免疫细胞上存在肾上腺素受体的表达，肾上腺素与NE对免疫应答具有一定的调节作用。Zhou等［30］发现，肾上腺素可以增强巨噬细胞的免疫应答反应，促进肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-10等细胞因子的分泌。还有研究表明，肾上腺素与NE可以通过抑制朗格汉斯细胞的抗原呈递能力，从而减弱表皮免疫应答反应［27］。

（三）周围神经与神经肽及神经营养因子类：

银屑病的典型皮损多对称性分布，提示皮肤周围神经分布可能与银屑病皮损相关［31］。已有银屑病患者局部神经毁损后皮损好转甚至完全缓解的病例报道。Zhu等［32］回顾11例因外科手术意外、脑血管事件、脊髓灰质炎等原因造成中枢或周围神经损伤后相应神经支配区银屑病皮损好转的病例，其中4例神经功能重建后银屑病皮损复发，表明皮肤神经纤维、肥大细胞等共同参与神经源性炎症反应，可能在银屑病发病机制、病程转归中起到重要作用。Keçici等［33］报道1例在去神经支配系统损害后银屑病甲损害明显改善的病例，提示精神神经因素不仅与银屑病皮损相关，也参与指甲损害的发病。也有研究表明，神经源性炎症反应与银屑病所致的皮肤瘙痒有密切关系［34］。

神经肽：皮肤的外周神经末端可以分泌神经肽与神经营养因子，其中神经肽包括P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽等。有研究提示，部分银屑病患者中有P物质、CGRP及其受体的表达，而在正常对照组中缺如［35］，它们可以调节皮肤免疫及细胞功能［36］，并且通过活化肥大细胞，引起肥大细胞释放神经肽及组胺，进一步促进外周神经末端释放更多的神经肽，形成一个循环［31］。Ostrowski等［37］发现，在去神经支配的银屑病小鼠模型中树突细胞数目、IL-23的表达及T淋巴细胞浸润程度减低，而皮损棘层厚度得到改善；此后外源性P物质受体激动剂皮内注射可以抑制CD11c+与CD4+细胞数目降低，但对棘层肥厚影响不大，由此推测P物质信号通路可能与皮肤树突细胞浸润相关，P物质信号通路的表达下调引起去神经支配后CD11c+细胞募集减少；而补充外源性CGRP后皮损恢复原有的棘层肥厚，并且一定程度上上调CD4+细胞数目，提示CGRP影响角质形成细胞的增殖与皮肤表皮增生。Ding等［38］发现，CGRP通过与血管内皮细胞表面受体结合，促进朗格汉斯细胞呈递抗原至CD4+T淋巴细胞，引起Th17细胞的反应，增强IL-17A表达。血管活性肠肽及垂体腺甘酸环化酶激活肽也具备诱导朗格汉斯细胞抗原呈递至可以产生IL-17A等细胞因子的CD4+T淋巴细胞的作用［39］。在银屑病发病中Th17细胞及IL-17A等细胞因子发挥很大作用，提示CGRP、血管活性肠肽等神经肽可能参与银屑病的发病。

神经营养因子类：神经生长因子、脑源性神经营养因子等属于神经营养因子类家族，是一类结构与功能相近的蛋白，通过与酪氨酸激酶受体或p75神经营养因子受体（p75NTR）相结合而发挥作用。Zhang和Ma［40］发现，神经生长因子可以引起浓度依赖性VEGF与缺氧诱导因子1α表达增加，二者可以通过MAPK与mTOR信号转导通路促进银屑病皮损区域血管生成从而参与银屑病发病。精神因素可以很大程度上影响神经营养因子类的表达，特别是对于脑源性神经营养因子［41］。p75NTR几乎不存在于银屑病角质形成细胞中，并对细胞凋亡具有抗性，而恢复p75NTR水平的银屑病角质形成细胞则易于发生细胞凋亡，提示p75NTR的不足与银屑病角质形成细胞对细胞凋亡的抵抗相关，p75NTR可以促角质形成细胞凋亡，在表皮生长的动态平衡中发挥重要作用［42］。