中医药干预产后抑郁的机制研究进展

陈鹏典 杨卓欣 宁 艳▲ 刘 芳 刘昱磊 廖 坚 于晓英 陈翠美

1.南方医科大学附属深圳妇幼保健院中医科，广东深圳 518028；2.广州中医药大学附属深圳市中医院针灸科，广东深圳 518033

产后抑郁（PPD）是指产褥期产妇在产后由于雌激素生理性悬崖式下降，外加内外环境的刺激引起的以神经心理体征为表现的精神症状，表现为紧张、易激惹、恐惧、沮丧，甚至出现伤婴和自杀想法和行为，严重影响产褥期妇女的身心健康和生活质量［1］。传统西医治疗多用抗抑郁药物，但存在影响哺乳、副作用大、价格昂贵等问题。临床上，传统中医药治疗PPD 具有独特的效果。随着近些年越来越多基础实验的深入开展，中医药干预PPD 的机制研究也取得了可喜的进展。本文就近年来国内外PPD 病理机制和中医药干预后效应的研究进行综述。

1 调节神经内分泌功能

近年来，越来越多的研究显示［2］，下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）功能紊乱参与PPD 的发病机制。由于产妇分娩后出现HPG 轴的雌激素生理性悬崖式下降，外加内外环境的刺激，最终引起PPD［3］。当机体受到刺激时，HPA 轴功能处于亢进状态，引起下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平升高，最终引起促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮或皮质醇水平增多。同时，CRH 水平的提升也可对HPG 轴的促性腺激素释放激素（GnRH）分泌产生抑制作用，导致卵泡刺激素（FSH）和雌激素分泌受阻，进一步加剧恶性循环［4］。此外，动物研究结果显示［5］，雌激素和位于前额皮层、海马、下丘脑等参与人体情感调节的关键神经核团内雌激素受体（ER）结合障碍可阻碍相关生物学效应的发挥，而PPD 的产生及加重和ER 特别是ERβ 与雌激素结合异常而引起调节作用的紊乱更为密切。

赵瑞珍课题组［4,6-7］研究显示，参芪解郁方（党参、黄芪、郁金、酸枣仁、陈皮等）可一定程度提高PPD 大鼠外周血GnRH、FSH 和雌二醇（E2）水平，降低外周血CRH、ACTH、皮质酮、促黄体生成素（LH）和相对升高的孕酮（P）水平，上调脑组织内不同区域如前额皮质、海马、下丘脑的ER 蛋白特别是ERβ 蛋白的表达，并提高蔗糖水消耗、敞箱测试（OFT）水平与垂直得分，缩短强迫游泳测试（FST）不动时间，改善脑组织病理损伤，从而通过调节神经内分泌系统相关激素水平来发挥干预效应。崔艳超等［8-9］研究发现，归脾汤（黄芪、党参、白术、茯苓、酸枣仁等）可降低PPD 大鼠外周血CRH、ACTH 和皮质醇水平，升高体重、糖水消耗量、旷场垂直得分、旷场水平得分、挣扎时间和游泳时间，并显著缩短不动时间。

2 改善神经递质水平

海马和皮层作为参与调节机体情感变化的重要解剖结构，所含神经递质和代谢产物及其受体的变化为引起抑郁的重要物质基础。在诸多神经递质中，五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）参与调节情感、睡眠、记忆、食欲、性功能等活动［10］。多巴胺（DA）既是NE 的前体，又是独立的神经递质，DA 能神经元除调节躯体运动功能外，还参与调节情感、认知、推理、思维、理解等精神活动［11］。5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）是NE 的代谢产物，而3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）为DA的代谢产物。

唐启盛课题组［12-14］研究发现，参芪解郁方可明显提高PPD 大鼠前额皮质和海马区的5-HT、NE 和DA含量，上调前额叶皮层和海马区的5-羟色胺1A 受体（5-HT1AR）蛋白表达并下调其去甲肾上腺素受体（α2AR）蛋白和多巴胺2 型受体（D2R）蛋白表达，可降低造模1 周前额皮质和海马区的5-HIAA 水平，提高造模4、6 周前额皮质和海马异常低下的5-HIAA水平，并提高前额皮质的DOPAC 水平。吕凯等［15］研究发现，颐脑解郁方（刺五加、栀子、五味子等）可提高PPD 大鼠双侧海马5-HT 含量，上调海马CA3 区5-HT1AR 蛋白表达，显著提高糖水消耗、OFT 水平与垂直得分，并缩短FST 不动时间。汪涛等［16］研究发现，逍遥散（柴胡、白芍、当归、白术、茯苓等）可提高PPD 大鼠海马组织的5-HT、NE 和DA 含量，降低5-HIAA 含量，并明显改善抑郁行为学指标。

3 调节免疫系统功能

近年研究［17］发现，T 淋巴细胞介导的免疫调节参与PPD 发病。辅助性T 细胞（Th）1/Th2 平衡以及调节性T 细胞（Tr）/Th17 平衡一定程度上反映机体免疫系统的状态，而一旦平衡发生漂移，Th1/Th2 比值及Th17 水平便升高，诱导机体发生免疫抑制及炎性反应，引起PPD。Tr 和Th 为初始CD4+T 细胞的不同亚群。其中，Tr 和Th2 具有免疫抑制作用，可维持自身免疫耐受，而Th1 和Th17 特异性分泌炎性因子，引起细胞免疫亢进，介导炎性反应及自身免疫性疾病。白细胞介素-17（IL-17）为介导Th17 的促炎性因子，可诱导炎症介质如IL-1、IL-6 等表达，导致组织细胞浸润破坏。

唐启盛课题组［18-21］研究发现，经激素突然停撤法建模2 周后，PPD 模型大鼠的T 淋巴细胞亚群出现从免疫激活转变为免疫抑制，而经中药参芪解郁方干预4 周后可出现逆转，可提高外周血异常低下的Tr 细胞水平，降低外周血IL-1β 和IL-6 水平，下调海马区IL-1R 蛋白基因的表达，可明显提高建模1 周后外周血低下的Th1 和Th2 细胞比例，降低建模1 周后异常升高的Th1/Th2 比值，并降低建模4 周后异常升高的Th1 和Th2 细胞比例以及Th17 细胞数量，并升高建模4 周后异常下降的Th1/Th2 比值以及Tr/Th17 细胞比例，从而通过调控Th1/Th2 以及Tr/Th17 等细胞免疫因子水平来干预PPD。

4 协调相关信号转导通路表达

越来越多的研究［22-23］发现，诸多细胞信号通路通过整合作用调节神经营养因子和单胺类神经递质的分泌，增强突触传导，并调节神经可塑性来干预PPD，包括细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）通路、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路等。其中，ERK 信号转导机制主要是激活脑源性神经营养因子（BDNF）的受体酪氨酸激酶B（TrkB），激活小分子G 蛋白，并活化ERK1/2［24］。作为调节中枢神经系统的一种关键因子，环磷腺苷反应元结合蛋白（CREB）为细胞信号转导通路的交汇点，而磷酸化是其活化的条件，有利于抵抗磷酸酶，延长转录活性［25］。此外，海马P90 核糖体S6 激酶（RSK1）和丝裂原活化细胞外调节激酶1（MEK1）蛋白磷酸化水平在ERK1/2 信号转导通路中与抑郁症发病机制密切相关。AKT 为构成细胞对外应激反应中的促进细胞增殖、拮抗细胞凋亡和维持细胞重要功能的信号传递链，经激活后的AKT 可促进海马区的神经再生。mTOR 为AKT 的重要底物之一，通过调控下游与翻译及转录相关的诸多蛋白磷酸化来发挥生物学效应。

谢萍课题组［26-30］研究发现，参归仁合剂（当归、人参、酸枣仁等）可明显上调PPD 模型大鼠下丘脑、额叶和海马区的BDNF mRNA 表达以及p-MEK1 蛋白和MEK1 蛋白表达，上调额叶和海马区的TrkB mRNA表达，上调额叶的p-CREB 蛋白和p-ERK1/2 蛋白表达，上调海马的P-RSK1 蛋白表达，并改善外周血E2水平以及体重、食欲、活动能力、兴趣等行为。夏宝珠等［31-32］研究发现，越鞠甘麦大枣汤（苍术、香附、神曲、栀子、川芎、炙甘草、淮小麦、大枣）可显著上调PPD小鼠海马AKT 和mTOR 磷酸化蛋白表达，并增加糖水消耗百分比和单位时间摄食量，明显降低FST 和悬尾测试（TST）的绝望不动时间，缩短陌生环境摄食测试（NSFT）中潜伏时间，提示可能通过AKT/mTOR 信号通路来发挥抗抑郁效应。张世娇等［33］研究发现，逍遥合剂（柴胡、白芍、茯苓、当归、生姜、大枣、薄荷）可明显上调PPD 大鼠下丘脑p-CREB 和p-ERK1/2 蛋白的表达，提升下丘脑5-HT、NE 和DA 水平，并有效改善其行为学各项指标。

5 结语与展望

大量的动物实验研究发现，中医药可通过调节神经内分泌功能，改善神经递质水平，调节免疫系统功能以及协调相关信号转导通路表达等环节干预PPD，而HPG 轴和HPA 轴相关内分泌激素、5-HT、DA、NE、5-HIAA、Th1/Th2、Tr/Th17 以及相关信号通路如ERK1/2 通路、AKT/mTOR 信号通路等和中医药干预PPD 效应密切相关。然而，目前中医药干预PPD 机制研究尚存在以下不足：①多数实验采取的是激素模拟妊娠状态（HSP）后突然停撤激素法致PPD 动物模型，干预手段包括益肾调气、补益心脾以及疏肝理气等方剂，而中医中药强调的是辨证论治，尚缺乏病证结合的动物模型，与临床研究存在差距。②近年来有关中医药干预PPD 的机制研究大部分出自同一课题组，如参芪解郁方在干预PPD 机制领域取得长足的进展，但实验研究尚需继续深入开展，未来研究可利用多学科交叉优势，有望从基因组学、蛋白质组学和代谢组学全方位揭示中医药干预PPD 的作用机制。③目前研究已证实ERK1/2 信号通路参与PPD 的发病机制，而ERK 信号通路是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的其中一条。MAPK 其他通路如ERK5、p38MAPK、c-jun 氨基末端激酶（JNK）是否也参与中医药干预PPD 的作用机制有待进一步研究完善。