伴有血管炎的自身炎症性疾病

刘薇 刘佳玮 钱玥彤 马东来

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科 100730

自身炎症性疾病（AID）以固有免疫失衡、周期性发热、反复炎症发作以及血液中监测不到高滴度自身抗体和特应性T 淋巴细胞为特征，起初AID 专指几种遗传性周期性发热综合征，如家族性地中海热等，但随着对炎症性疾病发生机制研究的不断深入，有越来越多的疾病被划分在AID 的目录下，目前AID为一组涵盖广泛的遗传性疾病总称，包含了从单基因遗传病到多基因遗传病等多种疾病［1-2］。AID发作时多伴有急相反应物升高（如血细胞沉降率、C反应蛋白等）、皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等。其中，常见的AID相关皮肤表现包括痤疮、坏疽性脓皮病、丹毒、荨麻疹、鱼鳞病、脓疱病等，不同AID 的皮肤表现各有特点，可作为诊断线索。

血管炎指发生在血管处的炎症反应，各种口径的动、静脉血管均可能受累，组织病理可见血管内皮细胞肿胀、管壁及管周炎细胞浸润、管壁纤维素样坏死、红细胞溢出等现象。

一、家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）

FMF 是一种经典的周期性发热疾病，与MEFV 基因突变相关，90%患者在20岁前发病［3］。患者表现为反复发热、浆膜炎（如腹膜炎、胸膜炎、心包炎等）、滑膜炎和皮疹，其中皮肤表现多为丹毒样的境界清楚的红斑，组织病理表现为真皮浅层水肿及血管周围混合性炎细胞浸润，但血管炎表现少见［4］。

有研究表明，FMF 患者比正常人群更易患不典型的过敏性紫癜和结节性多动脉炎［1］。伴发FMF的过敏性紫癜可能更易复发，皮疹分布更广泛，可累及面部和躯干部位，患者皮损处的组织学表现为白细胞碎裂性血管炎，但IgA染色可为阴性。有学者认为，此种情况下血管炎损害可能是FMF 的皮肤表现之一，而不是同时伴有FMF 和过敏性紫癜两种疾病［1，5］。此外，患者也可因胃肠道及肾脏的血管炎损害出现血尿及消化道出血等［6］。伴有FMF的结节性多动脉炎患者常发病更早，可仅皮肤受累，也可同时伴有内脏损害，有50%的患者在明确诊断之前出现肾周血肿［1］。与经典型结节性多动脉炎不同，伴发结节性多动脉炎和FMF 的患者外周血抗链球菌溶血素O水平升高而乙型肝炎抗原阳性率不高，因此推测，FMF中的结节性多动脉炎表现可能是链球菌感染所致，因此具有不同的病程和预后［5］。除过敏性紫癜及结节性多动脉炎外，也有FMF伴发大血管炎（如高安动脉炎）以及冠状动脉血管炎的散在报道［6］。

二、隐热蛋白相关的周期性发热综合征（cryopyrinassociated periodic syndromes，CAP）

CAP 是一种与白细胞介素1（IL-1）相关的自身炎症性疾病，因位于染色体1q44的单基因NLRP3/CIAS1突变引起隐热蛋白（也称为NALP3和PYPAF1）编码障碍所致。目前已知的CAP 包括家族性寒冷型自身炎症综合征、Muckle-Wells 综合征和新生儿期起病的多系统炎症性疾病（NOMID），后者也称慢性婴儿神经、皮肤和关节（CINCA）综合征。其中，家族性寒冷型自身炎症综合征程度最轻，NOMID/CINCA程度最重。

CAP的皮疹以嗜中性皮病多见，可表现为荨麻疹样，组织病理可见血管及附属器周围中性粒细胞浸润，少数情况下也可呈间质性浸润模式，关于伴有血管炎表现的CAP 报道不多。Ebrahimi-Fakhari 等［7］报道 1 例确诊为 NOMID/CINCA的患者，从出生后第1周开始出现反复发热、荨麻疹样皮疹、淋巴结肿大等症状，并逐渐出现关节炎、骨肥大、葡萄膜炎以及肾脏血管炎。伴有视网膜血管炎的NOMID/CINCA 患者也有个例报道［6］。Peleg 等［1］报道 1 例 Muckle-Wells 综合征患者，从婴儿期即出现反复发热、关节炎/关节痛、皮疹、听力下降等症状，皮损组织病理证实血管炎存在。

三、Blau综合征

Blau综合征是Card15/NOD2基因突变造成的一种常染色体显性遗传的肉芽肿性AID，以肉芽肿性关节炎、肉芽肿性葡萄膜炎和皮疹三联征为主要表现，皮肤受累可表现为脱屑、斑丘疹、湿疹样、结节性红斑样、寻常性鱼鳞病样以及腿部溃疡。值得注意的是，多数患者表现为大动脉炎，受累动脉组织病理常伴有非干酪样坏死肉芽肿［1］。

有学者回顾性统计31例Blau综合征患者，发现16例出现NOD2基因突变，其中1例伴有白细胞碎裂性血管炎，1例伴有Takayasu 样动脉炎，而在5 例出现高血压的Blau 患者中，1 例伴有大动脉炎样肾脏大动脉血管炎损害，提示Blau综合征患者除常规进行关节及眼部病变筛查外，还需警惕内脏大动脉受累以导致高血压以及发生急性血管并发症的可能［8］。Khubchandani等［9］报道1例11岁女患儿，其患伴有NOD2 基因突变的Blau 综合征，临床主要表现为关节病变及Takayasu样大动脉炎为主，缺乏皮疹、葡萄膜炎等临床表现，对甲氨蝶呤和小剂量泼尼松反应好，作者认为，部分Blau 综合征患者可缺乏经典的三联征表现，仅以大血管炎及关节病变为主，造成部分患者误诊及病情恶化，建议对儿童期发病的大血管炎，尤其是有炎症性疾病家族史者，可考虑行NOD2 基因突变筛查，以除外Blau 综合征。作者还认为，Blau 综合征相关基因突变可导致核因子κB 的过度表达，促进炎性细胞因子的转录，进一步使肿瘤坏死因子（TNF）的表达上调，造成血管损伤。因此，Takayasu 动脉炎以及Blau综合征均对TNF抑制剂治疗有一定反应。另有学者对10 个Blau 综合征家系的CARD15 基因突变的研究中，发现1个家系的患者伴有大动脉炎，1个家系伴有颅内血管病变［10］。此外，Blau 综合征患者还可伴有视网膜血管炎等［11］。

四、干扰素刺激基因突变相关的婴幼儿血管病（stimulator of interferon gene-associated vasculopathy of infancy，SAVI）

干扰素刺激基因（STING）对Ⅰ型干扰素信号通路起内源性调节作用，编码STING 的TMEM173 基因突变导致Ⅰ型干扰素基因转录上调，干扰素β分泌增多，通过正反馈途径刺激前炎性细胞因子基因转录上调，促进炎症反应。同时，STING 突变诱导的内皮细胞功能障碍可促进血管闭塞，导致肢端红斑、结节、痛性溃疡等发生。2014年，SAVI首次被报道并命名［12］。SAVI以婴幼儿期出现的发热、血管炎样皮疹（皮肤溃疡、坏疽冻疮样红斑、网状青斑、紫癜、毛细血管扩张等）、间质性肺病、鼻中隔穿通等为特征，临床上与抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎有相似的表现［6］。

Liu等［12］首次报道了6例SAVI患儿，在婴儿期出现系统性炎症反应、间质性肺病以及面部和四肢紫红色斑块、脱屑、皮肤溃疡等皮疹，皮损组织病理检查均显示真皮内混合性炎症细胞浸润、白细胞碎裂性血管炎及微血栓性血管病样表现，未见中等及大血管炎表现。部分患儿可伴有一过性外周血抗中性粒细胞胞质抗体阳性。Munoz 等［13］报道1例患SAVI的38周男婴儿，伴有头面部及四肢紫红色浸润性斑块、毛细血管扩张、网状青斑、脓疱和疼痛性溃疡及结痂，皮损组织病理显示角质形成细胞凋亡，真皮血管周围淋巴细胞及中性粒细胞浸润，并可见核尘，符合白细胞碎裂性皮肤血管炎表现，胸部CT显示弥漫性肺间质病变。此后有散发SAVI 的报道，临床表现类似，皮损组织病理多证实为白细胞碎裂性小血管炎［6］。

五、腺苷脱氨酶2 缺陷（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA2）

DADA2是2014年首次报道的一种AID，因CECR1基因突变造成腺苷脱氨酶2缺陷，导致前炎症M1巨噬细胞数目增多、中性粒细胞活化相关基因表达上调以及内皮细胞损伤所致。本病以间歇性发热、皮疹（皮肤结节、结节性红斑、网状青斑、溃疡、坏疽等）、血管炎、关节痛、外周神经病和反复中枢神经系统缺血为主要表现，多数患者伴有中等大小及小动脉受累，临床上易误诊为结节性多动脉炎。有学者观察了83 例DADA2 患者，其中42 例被误诊为结节性多动脉炎，提示临床上对于发病早的疑似结节性多动脉炎患者，尤其是家族中有类似疾病表现者或父母近亲结婚者，应筛查有无 CECR1 基因突变，警惕 DADA2 的可能［14］。Schepp等［15］研究了11例DADA2患者，发现其中7例伴有血管受累表现，皮肤表现分别为网状青斑、结节性多动脉炎样、结节性红斑样以及皮肤溃疡。DADA2患者受累血管多样，除皮肤血管炎外，部分患者还可伴有胃肠道血管炎、脑血管炎、视网膜血管炎等［6］。

六、伴有血管炎的AID个例报道

除上述几种 AID 外，高 IgD 综合征［16］、TNF 受体相关的周期性综合征［17-18］、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征［19］、坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征［20］、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏［21］、TNF-α相关蛋白3突变造成的自身炎症性疾病［22］等AID 均有伴发血管炎损害的个例报道。

七、结语

尽管AID 可伴有各种各样的皮肤及系统受累表现，但血管炎在AID中并不是常见表现。多数AID中尚没有血管炎的相关报道，部分AID中有散在个例血管炎报道，有学者认为，这种合并血管炎的表现可能只是偶然现象［1］；在FMF中，主要以过敏性紫癜和结节性多动脉炎两种血管炎类型为主；在Blau 综合征中可表现为白细胞碎裂性血管炎，但Takayasu 样动脉炎更常见；多数DADA2患者伴有中等大小及小动脉受累，临床上易被误诊为结节性多动脉炎；SAVI临床以血管病变及肺部疾病为主要表现，皮损组织病理多以小血管炎或血管周围炎细胞浸润为主。

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