JAK抑制剂治疗斑秃的研究进展

余丽娟 吕中法

浙江大学医学院附属第二医院皮肤科，杭州 310009

斑秃是临床上常见的脱发类型之一，表现为突然发生的非瘢痕性局限性脱发，严重者可进展为全秃或普秃。斑秃可发生于任何年龄，青壮年多见，男女发病率相当，在全球范围内其终生发病率约2%［1］。斑秃起病急、病程长、影响美观，常给患者心理、工作和社会活动带来严重影响。其病因尚不完全清楚，与感染、心理应激、内分泌失调及自身免疫等相关，可能属于多基因疾病范畴。目前，斑秃的治疗措施主要有口服、外用、肌内或局部皮损内注射糖皮质激素和外用米诺地尔酊及光化学疗法等，但仍有患者经过上述治疗后疗效不明显。近年来，国外开展了很多有关JAK 抑制剂治疗斑秃的临床试验。现对JAK抑制剂治疗斑秃的研究现状综述如下。

一、斑秃发病机制

1.遗传因素：同卵双胞胎或兄弟姐妹之间可共同出现斑秃［2］，提示该病的发病与遗传因素有关。Petukhova 等［3］首次对1 054个斑秃病例组和3 278个对照组样本进行全基因组关联分析（GWAS），并确定139个与斑秃具有显著相关性的单核苷酸多态性位点。目前认为斑秃的发生与人类白细胞抗原Ⅱ类等位基因相关［4］。Betz 等［5］结合两项GWAS中的数据进行有关斑秃的Meta 分析，发现主要组织相容性复合体（MHC）与斑秃的相关性最高，人类白细胞抗原DR抗原是关键的致病因素。

2.毛囊免疫赦免区的破坏：免疫赦免区是指机体接受同种或异种移植后不发生或仅发生轻微排斥反应的部位，包括眼前房、毛囊、睾丸、胎盘等。Billingham 和 Silvers［6］通过对皮肤移植的观察，发现生长期毛囊可以逃脱免疫清除机制。Westgate等［7］提出毛囊免疫赦免的概念，维持毛囊免疫赦免的机制主要包括：①毛囊上皮细胞低表达或不表达MHC-Ⅰ类分子，使该部位自身抗原被隔绝而免受自身反应性CD8+T淋巴细胞攻击；②免疫抑制剂的分泌，如转化生长因子β1、α黑素细胞刺激素等。此外，降钙素基因相关肽也是维持毛囊免疫赦免机制的重要调节因子［8］。当上述维持毛囊免疫赦免的机制被破坏后，生长期毛囊受到CD8+T 淋巴细胞的攻击，导致斑秃或普秃的发生。

3.其他：Arita 等［9］提出过敏原诱导的过敏反应可能也参与普秃的发病机制，但具体机制未明。另外，最近研究发现斑秃患者血清中25-羟维生素D水平降低，提示它可能也参与斑秃的发病过程，具体机制有待进一步研究［10］。

二、JAK抑制剂与斑秃

JAK是一类非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 以及TYK2，除JAK3 主要表达在造血系统外，其他广泛存在于各种组织和细胞中。JAK的底物为信号传导和转录激活因子（STAT），目前STAT 家族有7 个成员，包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）在内的细胞因子利用JAK-STAT通路将信号从细胞膜传递到细胞核内，从而参与自身免疫性和炎症性疾病的发病过程，如类风湿关节炎、银屑病等。JAK抑制剂的作用机制与斑秃发病机制之间的关联提示其可用于斑秃的治疗。

1.作用机制：CD8+NKG2D+T 细胞产生的 IFN-γ 在斑秃的发生过程中起关键作用。IFN-γ 结合毛囊上皮细胞上的相应受体，诱导JAK1、JAK2 介导的STAT1 磷酸化，引起IL-15表达增加；而IL-15亦能活化CD8+T细胞上的受体，诱导JAK1、JAK3介导的STAT5磷酸化，促进IFN-γ表达，形成正反馈循环［11］。IFN-γ等促炎因子的累积刺激MHC-Ⅰ类分子异位表达，毛囊上皮细胞的自身抗原被T 细胞识别并受到攻击，从而导致毛发脱落。

JAK家族酪氨酸蛋白激酶是IFN-γ受体的下游效应器，所以JAK抑制剂可以清除IFN信号，从而起到阻止斑秃进展的作用。另外，Harel等［12］研究表明，JAK-STAT信号通路抑制剂还可能通过刺激毛囊干细胞活化和增殖来促进毛发生长。

2.临床疗效：JAK抑制剂有托法替尼、鲁索替尼和巴瑞克替尼等。托法替尼主要抑制JAK3，对JAK1和JAK2也有一定的抑制作用。2012年，托法替尼获得美国食品和药物监督管理局（FDA）批准应用于治疗甲氨蝶呤不耐受或反应不佳的中重度类风湿性关节炎（RA）。鲁索替尼主要抑制JAK1 和JAK2，是第一个获得FDA 批准的专门治疗骨髓纤维化的药物。巴瑞克替尼可用于治疗中重度RA。但是，目前JAK抑制剂目前还未获得FDA批准用于治疗斑秃。

近年来，托法替尼和巴瑞克替尼治疗斑秃的临床报道中只有口服制剂，而鲁索替尼包括口服和外用两种剂型。Craiglow 和 King［13］首次报道 1 例普秃和银屑病患者口服托法替尼后毛发开始生长，经过8 个月治疗后毛发几乎完全长出。Xing 等［14］报道 3 例中重度斑秃患者，在口服鲁索替尼治疗3～5 个月后毛发也几乎完全长出。随后又有很多相关的临床试验和病例报道发表。检索PubMed 数据库发现2014年7月至2018年2月期间有关JAK 抑制剂治疗斑秃、全秃和普秃的文献共计20篇［11，13-31］，222例患者使用JAK抑制剂，其中203例口服托法替尼，16例口服鲁索替尼，1例口服巴瑞克替尼，2例外用鲁索替尼。采用口服治疗的患者中，约半数中重度斑秃患者在治疗后毛发几乎完全长出，疗效较明显。部分患者在停药后复发［19，21，24-25］，提示患者在毛发重新长出后还需维持治疗一定时间。Craiglow 等［15］外用鲁索替尼霜剂治疗普秃，发现12周后患者右侧眉毛恢复正常，左侧眉毛明显再生。但Deeb和Beach［16］对1例具有4年斑秃病史的患者也采用外用鲁索替尼治疗3.5个月后，脱发情况未见改善。这种结果的偏差可能是由患者自身因素或与治疗方案相关的外在因素造成。指甲改变是斑秃的常见特征，可表现为甲凹陷、砂纸甲、脆甲症等，其中以甲凹陷最为常见，平均发病率约为30%，可导致较严重的外形损伤和功能丧失。研究表明，托法替尼不仅可以促进普秃患者毛发生长，还能有效治疗指甲改变［32］。

3.不良反应：多数患者在治疗过程中未发生明显不良反应。Craiglow 等［15］报道的患者在治疗的第 4、8 和12 周白细胞计数略下降。Mrowietz 等［17］报道的年轻女性患者在治疗第6周出现带状疱疹。其他报道中较常见的不良反应为感染，尤其是上呼吸道感染［18-21］。

目前JAK抑制剂治疗RA已较成熟，故可从JAK抑制剂治疗RA 的角度来预测其应用于斑秃治疗时可能发生的不良反应。托法替尼治疗RA常见的不良反应有感染、总胆固醇升高、中性粒细胞数量减少、转氨酶和血肌酐升高及贫血等［33］。2017年8月，巴瑞克替尼的产品特性概要修订的内容中加入一项新的内容，即有报道称使用巴瑞克替尼治疗的RA 患者出现深静脉血栓形成和肺栓塞。Scott 等［34］利用公开数据研究发现，使用该药物治疗RA确实会有发生血栓栓塞的风险，但是发生率较低，具体有待进一步大规模的长期观察性研究证实。此外，托法替尼阻止IL-2和IL-15信号后会减少自然杀伤细胞的分化和活化，可能会导致恶性肿瘤发生。Curtis等［35］发现，5 671例接受托法替尼治疗的RA患者中，107人发生恶性肿瘤，其中最常见的肿瘤是肺癌，其次是乳腺癌、淋巴瘤和胃癌。

三、结语

针对常规治疗方法无效的斑秃患者可以考虑使用JAK抑制剂。近3年来，采用口服JAK抑制剂治疗的患者中，约半数中重度斑秃患者在治疗后毛发几乎完全长出，疗效较为明显。虽然目前研究表明JAK 抑制剂治疗较严重的斑秃、全秃和普秃是一种较为安全有效的方法［19-20］，但是从JAK抑制剂治疗RA过程中发生的不良反应来看，在临床试验期间还应密切关注患者的肝功能、血肌酐、全血计数、血脂及电解质等情况。此外，由于部分患者在停药后可能会复发，所以治疗持续时间、维持剂量等也有待进一步探讨。

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