全羧化酶合成酶缺乏症误诊为湿疹一例

温晓灵 梁珍花 徐志诚 王敏 刘桂良

广西壮族自治区人民医院儿科，南宁530012

患儿男，9月龄，因咳嗽12 d，呕吐1 d，呼吸困难4 h急诊收入我院儿童重症监护病房。患儿入院前12天无明显诱因出现阵发性轻咳，入院前1天出现频繁呕吐，呕吐物偶有咖啡样胃内容物，伴纳差，在外院对症处理未见明显好转。入院前4 h患儿精神反应差，出现呼吸困难。既往史：患儿生后不久发现皮肤易干燥瘙痒伴脱屑，曾就诊多家医院皮肤科，考虑“湿疹”，给予治疗，但疗效差；有母乳过敏史。患儿母亲怀孕2次，患儿为第1胎，35+1周剖宫产出生，出生体重2.15 kg，无窒息抢救史。生后予配方奶喂养，按时添加辅食。3个月会抬头，6个月坐不稳，9个月会翻身，但仍坐不稳。父母体健，非近亲结婚，否认家族遗传病史。体检：体温36.8℃，心率109次，呼吸48次，血压113/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重8 kg。神清，精神反应差，重度脱水貌，面色口唇稍苍白。皮肤科检查：全身皮肤干燥，头顶部散在斑块状皮疹伴有脱屑，眼周及口周皮肤皲裂，躯干及四肢散在丘疹伴有脱屑。呼吸急促，轻度吸气性三凹征，肺部呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心腹检查未见异常。毛细血管充盈时间4 s。双下肢皮肤见色素异常斑片。神经系统检查未见异常。儿童危重症评分74分，病情属于危重。入院检查：肝肾功能、凝血功能、免疫功能、脑脊液检查未见异常。X线胸片提示右下肺纹理增粗，腹部B超提示肠管积气较多，心电图正常，降钙素原4.74μg/L（参考值0～0.05μg/L，下同），血常规提示白细胞10.91×109/L，中性粒细胞比例0.713，淋巴细胞比例0.231，血红蛋白104 g/L，血小板计数240×109/L，C反应蛋白＜5.00 mg/L。尿常规提示pH 5.0，酮体+++，余阴性。血浆氨64μmol/L（9～47μmol/L），血浆乳酸（LAC）5.13 mmol/L（0.63～2.44 mmol/L），血糖极低未测出，血钠121 mmol/L（136～146 mmol/L），血钾2.3 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L）。血气分析：pH 6.991，二氧化碳分压（PaCO2）14.6 mmHg（35～45 mmHg），氧分压（PaO2）175 mmHg（80～100 mmHg），实际剩余碱（BE）-25.6 mmol/L（-3～3 mmol/L），实际HCO3-3.5 mmol/L（21～28 mmol/L）。

诊治经过：入院诊断为①休克；②消化道出血；③急性支气管炎；④代谢性酸中毒；⑤重度脱水；⑥低血糖症；⑦电解质紊乱；⑧湿疹。给予双鼻导管吸氧，通过头孢哌酮舒巴坦钠抗感染，静脉滴注碳酸氢钠纠酸，并给予禁食、补液，维持电解质平衡等治疗。24 h内5%碳酸氢钠剂量已达30 ml/kg，多次复查血气：pH波动在7.04～7.34，PaCO2波动在10.2～15.6 mmHg，BE波动在-15.3～-25.5 mmol/L，HCO3-波动在2.8～8.4 mmol/L，酸中毒难以纠正，病情无改善。考虑患儿出生不久出现难治性皮疹，按湿疹治疗无效且病情加重，实验室检查存在血糖、尿酮、血氨、血乳酸多种代谢异常，高度怀疑生物素代谢障碍可能。即给予大剂量B族维生素治疗，同时留血尿标本至南方医科大学-广州华银检验中心行血串联质谱、尿气相色谱质谱检查，并去上海药明康德医学检验所有限公司进行单基因病遗传致病位点验证。大剂量B族维生素治疗2 d后酸中毒明显改善，血气分析：pH 7.41，PaCO235.4 mmHg，PaO2170 mmHg，BE-1.7 mmol/L，HCO3-22.7 mmol/L。1周后血串联质谱回报：考虑3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症、3-甲基戊烯二酸尿症、全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症等疾病。尿气相色谱质谱回报：考虑丙酸血症或多种羧化酶缺乏症。初步诊断：多种羧化酶缺乏症。给予口服生物素（美国SWANSON公司生产，批号B228499）20 mg/d治疗，3 d后复查尿常规示尿酮正常，皮疹明显好转，住院11 d带药出院。出院10 d后门诊随诊，复查尿酮体阴性，血气分析：pH 7.34，PaCO230.9 mmHg，PaO297.7 mmHg，BE-5.9 mmol/L，HCO3-18.4 mmol/L，生物素加量至30 mg/d。1个月后基因分析回报（Sanger测序法，检测仪器ABI-3500Dx）：检测到全羧化酶合成酶（HLCS）基因杂合突变，修正诊断：全羧化酶合成酶缺乏症（holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD）。经生物素治疗1个月后患儿可坐稳。门诊随诊半年，血气分析正常，尿酮体阴性，头部、面部及腹部的皮肤症状好转，无皮肤脱屑现象。患儿运动能力及智力与正常同龄儿相当。

讨论HCSD是多种羧化酶缺乏症的一种，由于HLCS缺陷导致生物素利用障碍，体内生物素相对不足，机体依赖生物素的4种羧化酶（包括丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶及乙酰辅酶A羧化酶）活性下降，从而引发一系列代谢紊乱和复杂多样的临床表现，丙酮酸羧化酶活性降低可造成三羧酸循环和糖异生作用障碍，进而形成乳酸性酸中毒及血糖异常［1］。目前我国对该病的发病率尚无报道，但HCSD为中国南方多种羧化酶缺乏症患者常见的类型［1-2］。HCSD发病一般较早，患儿多在新生儿、婴儿期发病［3］。临床表现复杂多样，可有神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统和免疫系统等多个系统的非特异性损害，其中以神经系统及皮肤损害较为常见，容易误诊漏诊。本病可通过串联质谱及气相色谱质谱做初步筛查：串联质谱显示3-羟基异戊酰肉碱增高，尿液气相色谱质谱中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，是考虑多种羧化酶缺乏症的主要指标，最终需要靠基因检测明确是否为HCSD。目前已发现20多种HLCS基因突变，多数为错义突变，也有缺失和插入突变。

本例直到出现危重症住院后才得以明确诊断，皮疹误诊为湿疹的原因分析如下。第一，临床皮疹无特异性：患儿生后不久发现皮肤干燥脱屑，表现为湿疹样皮疹，不易与湿疹区别开来。第二，患儿有母乳过敏史，属过敏体质，头部湿疹样的皮疹易考虑为湿疹。第三，病程早期无明显酸中毒症状，其他伴随症状少，思维易局限于常见病、多发病。本例患儿发病时以呼吸道感染症状住院，入院时全身皮疹干燥脱屑明显，入院诊断常考虑为呼吸系统疾病以及湿疹。患儿因呼吸道感染诱发住院，全身皮疹干燥脱屑明显，也被误认为湿疹。诊断的突破点在于患儿并发难以纠正的代谢性酸中毒、高乳酸、高血氨、低血糖等代谢紊乱，按常规治疗无效，此时应考虑遗传代谢性疾病的可能。所以在婴幼儿疾患的诊断思路中，需要注意遗传性疾患的可能，当一些常规的治疗无效时更要警惕。

HCSD患儿治疗的关键在于补充生物素（属B族维生素），推荐起始剂量为10～40 mg/d，但国外有文献报道个别HCSD患儿在100 mg/d的剂量时，代谢紊乱才得以纠正［4］。HCSD的治疗剂量因人而异，对于生物素治疗效果欠佳的患儿，大剂量生物素治疗是否有明确疗效尚待确定。该病例治疗时，由于生物素购买困难，开始给予大剂量B族维生素口服，2 d后酸中毒明显缓解。当遇到类似病例，没有生物素治疗，可暂时给予B族维生素替代，但静脉输注大剂量碳酸氢钠等对症治疗并不能缓解患儿严重的酸中毒。

本病患儿早期发现、早期干预预后好，而伴有严重神经系统损害且未及时治疗者，预后较差，可能遗留神经系统后遗症。

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