依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症的机制和研究进展

让莹子，孙秀平，陈 頔，孔旭东，张翠翠，王晓雪，张相林，李朋梅#

(1.中日友好医院药学部，北京 100029； 2.北京医院药学部，北京 100730)

1 疾病简介

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)由Charcot在19世纪首次报道，是一种会导致肌无力、残疾以及最终死亡的持续进展性神经变性疾病，目前尚不能治愈[1]。著名的纽约洋基棒球队球员Lou Gehrig罹患该病后，ALS也被称为Lou Gehrig病[2]。该病初始临床表现可发生于身体任何节段，如延髓、颈、胸或腰骶段，不对称的肢体无力为最常见的表现(80%)。上肢起病最常以手无力为先兆，但也可能以肩胛带肌开始；下肢起病最常以足背屈无力(足下垂)开始，而以近端骨盆带肌起病的情况较少见；20%的患者从延髓段开始发病，最常表现为构音障碍或吞咽困难[3]。病情持续进展，最终出现呼吸衰竭和吞咽困难等危及生命的情况。进行性神经肌肉呼吸衰竭是ALS最常见的死亡原因。

ALS的易感性似乎无民族或种族差异，在世界范围内的发病率相同，年发病率为1～3例/10万人，据估计，全世界每年有3万例患者死于该病[4]。ALS发病的年龄分布高峰为60～80岁，但也可发生于20余岁的年轻人群。65～70岁，男性的发病率高于女性，但此后男女发病率基本相等。散发性ALS最常见，其患者数约占ALS总患者数的90%～95%，遗传性或家族性ALS患者数仅占5%～10%[5]。

ALS各个亚型的生存期差异很大，导致其临床具有很大的异质性。多数研究结果显示，ALS患者自发病以来的中位生存期从24个月至48个月不等[6]。生存期最长的为原发性侧索硬化，延髓起病型的生存期较短，肢体起病型的生存期较长。生存期>5年的患者占所有发病患者的10%～20%，而生存期>10年的患者所占比例<10%[7]。多项实验研究结果显示，生存期可能受某些特定的遗传基因影响[8]；此外，遗传基因的特殊亚型也与生存期长短有关，某些亚型生存期明显长于经典型ALS[9]；大部分患者死于呼吸肌无力引起的呼吸衰竭或肺部感染[10]。目前，国内外多项研究结果也认为，高龄、延髓起病、诊断延迟时间越短及诊断级别越高，则生存期越短[11]。对128例肢体型起病ALS患者生存期的研究结果显示，是否累及延髓是生存期缩短的主要影响因素[12]。任雨婷等[13]对80例散发性ALS患者的研究结果显示，其血肌酐水平明显低于无肌肉萎缩疾病的对照组患者，并且与疾病进展速度无关。

2 依达拉奉治疗ALS的研究进展

2.1 作用机制

活性氧簇(reactive oxygenspecies，ROS)产生速度与机体对其清除能力之间的不平衡造成了氧化应激损伤。细胞内，ROS是有氧代谢的副产物；ROS还可与其他自由基作用，生成活跃的过氧硝酸基和羟自由基[14]。ALS患者机体内主要的内源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、8-羟基脱氧鸟苷水平降低，氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽比值升高，脑脊液和血清中脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛含量随病程发展逐渐升高，脂质过氧化产物3-硝基酪氨酸含量增加。有研究者甚至认为，与ALS风险相关的因素，如农药、重金属、职业运动、体力劳动过度、慢性头部创伤和吸烟等都促进了氧化应激产生[15]。故氧化应激被认为是ALS病理的原因之一。

依达拉奉是一种自由基清除剂，可清除脂质过氧化氢和羟基自由基，可被归类为抗氧化剂。自2001年起，该药已在日本被用于大量急性脑梗死患者。依达拉奉也被引入美国用于成人缺血性脑卒中的早期治疗[6]。依达拉奉对动物模型和临床患者都表现出强大的自由基清除能力，能有效延缓SOD1小鼠、wobbler小鼠和转基因大鼠运动神经元退化[16]。给予依达拉奉后，患者血浆中尿酸(体内过氧硝酸盐的主要清除剂)含量升高；几乎所有患者脑脊液中3-硝基酪氨酸的含量都降至低于检测下限。

2.2 临床评价

依达拉奉曾在日本进行了为期9个月的研究，包括3个月的观察期和6个月的测试期[1]。该项双盲、安慰剂对照试验涉及200余例ALS患者，其中50%随机接受依达拉奉治疗，另外50%接受安慰剂治疗。尽管在使用依达拉奉的人群中观察到疾病进展减缓的趋势，但该项试验并没有得到证明依达拉奉对疾病有效的统计学数据。这促使研究人员对数据进行了更细致的分析，并挑选出一组似乎获益的患者。随后，研究人员仅针对该组患者又开展了一项规模较小的研究，该组患者会轻度至中度地参与吞咽、精细运动功能和粗大运动功能的测试，并且在使用ALS功能评定量表(ALSFRS-R)测定后得分较高，发病时间<2年，有正常的呼吸功能。该试验在日本多地进行了患者招募，2年内共招募到130例患者入组。结果显示，在进行了24周的治疗后，对使用依达拉奉治疗的患者使用ALSFRS-R量表评定，患者的病情进展明显减缓，与治疗前的差异有统计学意义；使用依达拉奉治疗患者的ALSFRS-R量表评分在6个月内降低了5.1分，使用安慰剂的患者降低了7.5分。之前的研究结果表明，大多数ALS患者在6个月内ALSFRS-R量表评分会降低5.6分。ALSFRS-R量表评分为0～48分，0分表示严重受损，48分表示正常。Yoshino等[17]也发现，为有效延长运动能力，应在确诊后立即使用依达拉奉治疗；当发现患者呼吸能力降低时，应仔细监测呼吸功能。而辜蕊等[18]对依达拉奉治疗ALS的文献进行了荟萃分析(Meta分析)，结果显示，依达拉奉并不能降低病死率，也不能延缓功能降低，但能延缓肺功能恶化。

2.3 用法与用量

依达拉奉经静脉滴注给药，剂量为1日60 mg，持续滴注60 min。开始使用依达拉奉治疗时，每日滴注给药，持续14 d，之后停药14 d；随后，仍以28 d为1个治疗周期，前14 d中有10 d滴注60 mg，之后停药14 d。理论上，出于安全方面的考虑，包括潜在的副作用和对药物的反应，前2个疗程应在医院进行。

2.4 不良反应

自2001年在日本上市后，依达拉奉曾出现过几次严重的药品不良反应报道，并接受了安全性警告。报道称，2001年6月至2002年9月，在接受过依达拉奉治疗的患者中，发生急性肾衰竭或死亡的患者达数10例(占0.007 %)，且证实此不良反应与急性肾衰竭和黄疸有关，因此，要求对老年患者、特别是肾功能障碍的患者进行严格的监护，一旦发现问题应立即停药[19]。依达拉奉于2004年3月在我国上市，随着临床应用的增多，其不良反应也逐渐显现。文献调查结果显示，2007—2008年我国接受依达拉奉治疗的3 096例患者中，发生不良反应185例(占总病例数的5.98%)，发生率排序居前3位的不良反应分别为肝损伤(42.70%)、皮肤及其附件损害(19.46%)和肾损伤(12.43%)。各项不良反应中，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平升高最常见，一般在停药l～2周左右恢复正常；有1例依达拉奉致黄疸及肝损伤的报道；其所致皮疹多为一过性，肾损伤在停药后也多可恢复[20]。在中国健康志愿者的Ⅰ期临床试验中，依达拉奉的不良反应主要包括丙氨酸氨基转移酶、三酰甘油水平升高，白细胞计数、肌酸酐水平降低，上述指标的改变是轻微的，且在停药7 d后恢复正常；但若患者合并其他疾病，特别是肝、肾损伤，则依达拉奉所致不良反应是不可逆的，甚至是致命的[21]。因此，在临床用药期间，应密切监测用药患者的肝、肾功能，若监测指标出现急剧恶化，应及时停药并妥善处理。此外，依达拉奉制剂中含有亚硫酸氢钠，可能导致变态反应，包括易感个体出现哮喘发作[22]；存在哮喘的患者中，多达5%的患者可能因使用亚硫酸盐而发生很严重的哮喘反应，而无哮喘的患者则极少受累。

2.5 治疗费用

药费加上静脉输液费用，每例使用依达拉奉治疗的患者每个月需要花费超过1 000欧元[1]。这些费用是否能报销，取决于每个国家的医保政策。目前，一些国家尚未将此项治疗纳入医保，因此，ALS患者需要自己支付全部治疗费用。在美国，依达拉奉治疗的估计年花费约为14.6万美元。在我国，使用依达拉奉的年费用约为5～6万元，且目前该药还未进入医保报销目录，所有费用均需患者自行承担。

使用依达拉奉治疗需要频繁静脉输液，患者及其护理人员在用药过程中会花费大量的时间。依达拉奉的疗效必须与静脉注射药物的潜在负担相平衡。对于ALS患者，应以患者与临床试验标准的匹配程度、患者的治疗目标和经济条件为基础，权衡每例患者使用依达拉奉治疗的利弊。

3 结论和展望

ALS是一种严重威胁人类生命的疾病，给社会及家庭造成了沉重的经济负担。ALS的患病率和发病率低，异质性大，病理机制不明，且发病隐匿、进展迅速，开发ALS治疗药物成为神经系统药物研发中的一大难点。同时，明确诊断标准，对ALS进行早期诊断和干预，探索出评估病情进展的方法，研制出有效的治疗措施，是医学界迫切需要解决的难题。

虽然研究结果令人鼓舞，但关于依达拉奉的有效性仍有疑问：(1)依达拉奉是否对那些比参与研究的患者病情更严重的患者有益？(2)如果服药时间>6个月，是否仍然有效？(3)依达拉奉是否影响生存[1]？欧洲ALS治疗网络神经病学家的普遍看法是，为了解决以上问题，需要进行1项至少随访12个月的临床试验，包括对生存影响的分析，来确保选择出适合的ALS患者并最大可能地为其提供帮助。

近年来，基因技术和干细胞技术的迅速发展推动了ALS病因病理的研究进展，为药物研发提供了更多新的潜在靶点。另外，国家加大了对孤儿药的支持力度，加速了对孤儿药的审批。从基础研究、技术手段和方针政策等方面来看，ALS治疗药物的开发处于空前活跃的状态。今后ALS治疗药物的研发应更注重从病理机制出发，建立更有临床代表性的动物模型，结合特异性生物标志物，科学、合理设计临床试验，开发出预防、缓解甚至逆转病情的药物，为ALS患者带来福音。总之，随着科学技术的进步，学者们对ALS的病因学及发病机制有了更深的认识，对患者机体内环境有了更深的了解，相信在不远的将来，一定能使疾病在早期得到诊断、治疗，减轻患者的痛苦，延长患者的生存期，提高患者的生活质量。