支气管热成形术治疗难治性哮喘研究进展

张娜娜，曹华，万毅新

兰州大学第二医院呼吸内科，甘肃兰州730000

前言

虽然目前哮喘的治疗措施广泛，但由于其发病机制的复杂性，仍有5%～10%患者控制不佳［1-2］。欧洲呼吸学会（European Respiratory Society,ERS）与美国胸科学会（American Thoracic Society,ATS）把这部分需要吸入大剂量激素（Inhaled Corticosteroids,ICS）或口服ICS控制的哮喘，称为“重症难治性哮喘”［1］。据统计，难治性哮喘发病率约占哮喘总人口的17.4%［3］。难治性哮喘患者预期寿命缩短，且由于大剂量使用ICS，导致较多不良反应［4］。支气管热成形术（Bronchial Thermoplasty,BT）作为治疗难治性哮喘的一项新技术，因其安全、有效、微创等特点被大众广泛接受，其疗效及安全性被越来越多的研究支持。2010年4月27日，美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准BT用于治疗重度和持续性哮喘，并广泛推广。2014年3月，我国正式批准该技术应用于难治性哮喘的治疗［5-6］。

1 BT的设备、原理及操作

难治性哮喘患者的气道平滑肌（Airway Smooth Muscle,ASM）细胞增生、肥大，促使血管生成和细胞外基质形成，导致气道狭窄和气道阻力增加。以上病理生理机制为BT技术提供了理论基础。目前所用BT设备由美国Asthmatx公司研发，称为Alair系统。它包括460 kHz的低频能量、多级发射装置、1个导管（导管远端有4个呈篮状且可导热的电极），及1个外径为5 mm的纤维支气管镜。其原理为导管通过支气管镜，在指定部位张开，电极与管壁密切接触，继而控制能量释放、作用时间及所需温度，将高频交流电磁波（350～500 kHz）导入组织，通过电磁转换使组织中带电离子发生震荡并产热。当局部温度达到预设值时，正常的细胞溶解，细胞内蛋白变性，细胞内外水分丧失，组织凝固性坏死，从而减少ASM数量，减少气道收缩。

在整个操作过程中，需对患者局部麻醉或全身麻醉。操作者将支气管镜经患者鼻腔或口腔插入支气管中，精确控制射频能量，使烧灼温度维持在55～65℃，持续10 s，从3 mm以上的气道由远到近逐一进行。整个治疗过程分为3个阶段，依次为右肺下叶支气管、左肺下叶支气管、双肺上叶支气管，每次治疗持续时间为30～60 min，每个阶段相隔3周。由于右肺中叶容易发生中叶综合症，因此暂不纳入治疗［7］。

2 BT的患者选择

BT治疗应该满足以下条件：（1）18～65岁重度持续性哮喘患者；（2）按指南接受常规药物治疗后仍有症状；（3）使用支气管扩张药前，第1秒用力呼气量（FEV1）＞65%预计值；（4）近1年无吸烟史；（5）具备稳定的哮喘体质（现阶段无呼吸道感染，近4周无严重哮喘加重）；（6）无其他禁忌证，如肺气肿、囊性肺纤维化及其他肺部疾病，凝血功能异常，使用抗凝药物、麻醉药物过敏，相同部位曾接受过BT治疗等；（7）体内无电子装置植入（心脏起搏器、内部除颤器）。需要强调的是，BT治疗主要是针对真正难治性哮喘患者，不适合用于假性难治性哮喘患者（如心源性哮喘、无规律用药等）。

3 BT的临床试验及术后随访

Miller等［8］最先报道了关于BT的人体试验，表明接受治疗的患者对BT操作过程耐受良好，与早期动物实验结果相似，ASM数量明显减少。这项研究为BT治疗哮喘的临床研究提供了理论基础和经验方法。2007年，Cox等［9］展开AIR（Asthma Intervention Research）试验，研究共纳入112例中至重度哮喘患者，随机分为治疗组和常规组。结果表明，治疗组晨起呼吸峰值流速、哮喘生活质量问卷（Asthma Quality of Life Questionnaire,AQLQ）、无症状天数和急救用药次数均优于常规组。术后5年随访：BT治疗后5年内，患者住院率及急诊率较治疗前下降，肺功能（FVC、FEV1）未见恶化［10］。 随后 ，RISA（Research in Severe Asthma）试验再次纳入重度持续性哮喘患者32例，随机分为治疗组及对照组。试验证实，治疗组AQLQ、哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire,ACQ）较对照组明显改善，急性发作次数下降［11］。术后5年随访：BT治疗后住院率及急性发作频率较治疗前明显下降，胸部X线显示5年之内无明显变化，BT治疗1年后，行支气管舒张试验及支气管收缩试验提示FEV1无变化［12］。Castro等［13］首次开展了双盲、多中心的随机对照试验——AIR2，研究纳入288例18～65岁长期吸入ICS及长效β2受体激动剂的哮喘患者，随机分为治疗组和对照组。结果证实，治疗组AQLQ评分明显优于对照组，急性哮喘对生活、学习、工作的影响显著降低。术后5年随访结果显示，受试者哮喘急性发作次数、急诊率较术前平均减少44%和78%，ICS使用剂量较治疗前平均减少18%，高分辨率CT提示气道结构未见明异常［14］。

AIR、RISA及AIR2等各项试验及随访研究，均表明BT治疗在临床实践应用中具有安全性、有效性，可有效降低难治性哮喘患者急性发作频率，减少患者急诊率及住院率，提高患者的生活质量，对哮喘病情的控制可持续5年以上。

4 BT的不良反应及并发症

BT可引起短暂的呼吸道症状，如呼吸困难、喘息、咳嗽及上呼吸道感染等，其主要发生在治疗期间。有文献报道，在AIR2实验中1例患者因咯血，1例患者因支气管动脉栓塞而需要住院治疗［13］；RISA试验中4例BT治疗组患者共出现7次急性哮喘加重，2例出现气管塌陷；纳入的17例随访患者，其中2例患者出现部分肺不张［15］。此外，1项病例报道，1例患者因支气管假性动脉瘤于BT治疗后3天出现大出血［16］。迄今为止，尚未发现BT治疗可引起闭塞性细支气管炎、气道阻塞、气道狭窄等不良反应［14,17］。

5 成像技术在BT中的应用

光学相干断层扫描技术（Optical Coherence Tomography,OCT）是20世纪90年代发展起来的一种新的三维层析成像技术。被证实，通过扫描可以有效地测量气道壁厚度、气道重塑情况以及ASM数量［18-19］。Kirby等［20］利用OCT分别测量2例难治性哮喘患者BT治疗前、治疗后气道变化情况，结果显示，BT应答者气道壁厚度在BT治疗后2年内持续变薄，且气短症状较BT无应答者明显改善。此项试验为更大规模的研究提供假设：是否可通过OCT观察气道变化情况，帮助临床医师识别哪些患者在BT治疗中受益以及观察患者的治疗效果。此外，Ishii等［21］利用3D-CT气道分析软件分析BT治疗前后气道管腔与气道壁厚度的变化，结果显示，治疗后气道管腔扩大，管壁变薄。Thomen等［22］联合应用3He-MR成像和CT定量分析健康志愿者及严重哮喘患者（BT治疗前后）的局部肺通气，证实局部肺通气定量分析可指导BT对患者的治疗疗效评估。也有研究［23］证实，高分辨率 CT（High Resolution Computed Tomography,HRCT）可评估不同程度哮喘的气道结构及炎症水平。OCT、3D-CT、3He-MR、HRCT等技术能可视化测量气道情况，有望成为未来BT患者筛选及BT治疗后疗效评估手段，使BT更好的实施。

6 BT对气道病理学改变的影响

目前，关于BT治疗前后气道病理生理改变的研究较少，BT对患者气道症状改善的机制仍不清晰。Pretolani等［24］为了检测BT对支气管结构的影响，纳入15例难治性哮喘患者，分别于治疗前及治疗后3个月气道取活检。结果表明，BT治疗后ASM、上皮下基底膜厚度、粘膜下神经、神经内分泌上皮细胞、ASM相关神经等均较治疗前显著减少，且这些改变与患者临床症状的改善、急诊率的下降、生活质量的提高相关。此外，多项研究证实BT治疗可使ASM显著减少［25-26］。然而，BT治疗后，BT应答者ASM是否会再次增生肥大，以及BT无应答者ASM持续增生肥大的原因，目前仍不清楚［27-28］。

Gordon等［29］纳入33例难治性哮喘患者并设对照组，分别活检气道组织，发现实验组较对照组上皮内杯状细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞及平滑肌细胞显著增多，报道了一种标准化组织学分级方法。此方法有助于临床医师更好的评估难治性哮喘患者的病情，制定更个体化的治疗计划。

7 展望

Pahus等［30］量化难治性哮喘随机对照试验研究的实际人数，发现符合标准的患者不到10%。表明由于随机对照试验的纳入标准较窄等特点，部分随机对照试验结果在临床上并不适用于所有患者。目前，有研究试图通过大型的临床随机试验研究BT的作用机制，尝试通过识别难治性哮喘患者的表型来提高BT治疗的选择，使治疗更个体化（Clin.Trials.gov nr:NCT02225392）。这项研究将会对未来BT治疗患者的选择以及BT的改进有重要价值。此外，成像技术，如3D-CT、OCT、3He-MR、HRCT等也将为BT患者的选择以及治疗后疗效评估做出巨大贡献。随着BT对哮喘作用机制的明确及成像技术在BT治疗中的完善，BT治疗将会更精准。

BT作为一种治疗难治性哮喘的新型技术，虽然治疗期间有短暂的呼吸道不适症状，但长期来看，此技术可减少难治性哮喘患者急诊率及住院率，有效改善患者的生活、工作、学习质量。然而，关于BT发挥临床疗效的机制、BT疗效的预测因素以及适合BT治疗的最佳表型仍值得我们进一步探究。