尼古丁对骨骼系统影响及机制研究进展

任晓东 杨爱晓 杨改清* 牛亚利

1.天津医科大学总医院，天津 300052 2.北京按摩医院，北京 100035

自发现吸烟对影响人体健康产生不利影响已50余年，但吸烟仍是困扰全国乃至全世界的难题[1]，主要原因是吸烟者戒烟时常出现烦躁不安、头昏头痛、失眠忧虑等一系列不适感，从而造成戒烟困难。尼古丁是香烟中发现的4700余种焦油之一，其与中枢神经损害及烟草成瘾性相关[2]。因尼古丁替代疗法可缓解戒烟不适症状，目前已被广泛运用于戒烟治疗中；尼古丁对机体造成的影响已成为研究焦点；大量动物实验研究显示尼古丁可抑制骨骼的新陈代谢[3]；骨代谢可直接或间接影响骨质变化、骨折的愈合、移植骨及人工关节术后情况。

1 骨质疏松

骨质疏松是以骨质量和骨密度的减少及骨骼内孔隙的增大为特征的一种进行性的骨骼疾病，其会增加骨折风险，影响生活质量。骨骼中包含成骨细胞及破骨细胞，成骨细胞的功能是促进骨形成，相反的，破骨细胞则促进骨吸收及骨更新。当成骨细胞功能减弱或者破骨细胞功能增强，均会导致骨质疏松症的发生。刘文和等[4]认为吸烟可诱导骨组织c-fos 基因表达增加，从而导致骨质疏松发生。尼古丁对骨质影响也展开了研究。

Hapidin等[5]对成熟雄性小鼠进行注射7 mg/kg烟碱酒石酸氢盐(尼古丁)两周实验，发现骨形成指标(血清骨钙素)下降，而骨吸收指标(吡啶啉)升高。此外，杨阳等[6]通过胃灌注高剂量、低剂量尼古丁方式观察大鼠骨的变化，分析L1 椎体骨密度(BMD)、骨体积分数(BVF)、骨小梁厚度(TT)、骨小梁数目(TN)及骨小梁间隙(TS)，发现高剂量组除TS增大外，余各项指标较对照组均降低，而低剂量组仅BVF、TN、TS降低(P<0.01)。此外，刘颍凤等[7]通过显微CT研究尼古丁对大鼠槽牙骨的影响，发现尼古丁可造成大鼠牙齿骨质疏松，且与浓度成正比。赵海霞等[8]研究尼古丁对大鼠牙槽骨及颌骨的钙磷代谢影响，研究显示尼古丁0.73 mg/kg腹腔注射3个月，可明显减少大鼠牙槽骨和颌骨内钙磷的含量，而骨槽牙与颌骨钙磷减少量无显著性差异。另一方面，胡航等[9]对在孕期暴露于尼古丁的胎鼠进行研究，观察胎鼠股骨长度、初始骨化中心长度及破骨分化基因RANK表达，研究显示较对照组两者长度均缩短，而破骨分化基因RANK表达下降，并表现良好的剂量依赖性。

针对尼古丁对骨平衡影响展开了研究，Kalpana 等[10]认为骨转化失衡与尼古丁造成体内外氧化应激有关。类似的，Hapidin等[5]的研究提示尼古丁可增加氧化应激、活化NF-NB通路，从而造成细胞凋亡及细胞应激(NF-NB通路参与骨平衡，尤其在成骨细胞分化过程中发挥着重要作用)。此外，Ozokutan 等[11]对怀孕大鼠进行尼古丁干预，研究幼鼠体内超氧化物歧化酶及氧化氢酶活性、丙二醛水平，结果表明胎鼠时期通过母体接触尼古丁幼鼠体内可诱发氧化应激反应。Hapidin等[5]推测尼古丁可通过与nAchR结合，影响成骨细胞调控基因的转录，通过降低碱性磷酸酶、I型胶原蛋白、骨钙素，从而抑制成骨细胞活性。而Nakayama 等[12]则认为尼古丁主要通过抑制在骨矿化中发挥重要作用的骨唾液酸蛋白(BSP)基因的表达，从而影响骨矿化过程。机制仍在进一步的研究中。

2 骨折愈合

骨折是以骨结构的连续性遭到破坏为特征。多种原因可造成骨折，如创伤性、压缩性、病理性等。骨折愈合是有成骨细胞、破骨细胞及其他多种细胞和细胞因子参与的复杂过程。缩短骨折愈合过程有利于骨折患者尽快回归社会生活。

研究发现烟草对长骨骨折(肱骨、胫骨、股骨的骨折)产生不利影响，调查显示骨折不愈合患者吸烟比例达55.3%，而愈合组仅25%，尤其对开放性骨折愈合影响更为显著[13-14]。Scolaro等[15]对发表文献分析发现吸烟患者骨折不愈合机率是非吸烟患者的2.32倍、平均骨折愈合时间延长6周左右且术后感染程度更严重(尽管伤口感染机率无明显区别)。吸烟影响骨折愈合已成为共识。而尼古丁作为烟草的主要组成部分，是否为烟草影响骨折愈合的主要原因？戴冠东等[16]认为低剂量的尼古丁可促进小鼠骨折愈合，而高剂量则为抑制作用。无独有偶，Gullihorn等[17]认为尼古丁对可直接促进成骨细胞代谢活动，而含有等剂量尼古丁的香烟，却对成骨细胞的代谢有抑制作用。

研究[18]表明血管内皮生长因子(VEGF)促进新血管的生成，从而为骨折端及周围软组织提供足够的营养支持，进而加速骨折愈合过程。少量尼古丁可促进VEGF生成，尤其集中在血管内皮细胞、成纤维细胞、骨膜间充质细胞、成骨细胞和破骨细胞及炎细胞的VEGF升高明显，而大量尼古丁则会对VEGF生成产生抑制作用[19]。尼古丁可同时刺激血管收缩及微血管增生，血管收缩引起局部缺血，而微血管形成可改善血液供应，但研究显示微血管形成改善血液效应不能弥补血管收缩的副作用，从而造成肢体血液循环减少29%[20]。同时，尼古丁可引起血小板凝聚，从而导致血管淤血[21]。骨形态发生蛋白(BMP)[22]可促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，促进钙盐沉积，加速新骨形成，缩短骨折愈合过程。尼古丁抑制骨形成及BMP-2生成[17]，同时可破坏成骨细胞、纤维母细胞、巨噬细胞[23]，同时尼古丁可对骨折大鼠骨痂厚度和成熟度产生不利影响[13]，从而造成骨折愈合延迟。

3 口腔种植体与人工关节

口腔种植技术始于20世纪60年代，种植体可替代失去的天然牙，有效恢复功能及美观。已逐渐取代传统补牙术，成为治疗牙齿缺损、牙齿丢失的主要方法，目前已广泛应用于临床。人工关节置换出现已有百年历史，尤其适用于中晚期的关节疾病，因其能有效解决关节病痛，改善关节功能，现已成最普遍的外科手术之一。针对吸烟及尼古丁对于口腔植入体及人工关节的影响展开了研究。

Bain等[24]认为吸烟影响植入物的存活率，吸烟者种植体失败率高达11.28%，而非吸烟者仅4.76%。另一方面，Garg[25]认为尼古丁可减少巨噬细胞的扩散，从而抑制了特异性及非特异免疫反应，从而增加了种植体感染风险。Shibli等[26]则认为尼古丁可降低了成骨细胞的活性及胶原蛋白的形成，及诱导微血管病变从而导致组织缺血，同时可抑制血细胞增殖及种植体愈合区域的血管反应。但Royhman 等[27]通过测试Ti-6Al-4 V种植体的在不同尼古丁浓度中的腐蚀度发现，尼古丁浓度为5 mg/mL时腐蚀度最低，而后随着尼古丁浓度增加腐蚀度亦增加，其认为此结果可能与尼古丁可抑制种植体腐蚀，但同时可减少氧化保护膜的形成有关。

Kapadia等[28]研究烟草对全髋人工关节置换术患者的术后并发症及手术成功率的影响，认为烟草可降低术后的成功率(吸烟92%，非吸烟99%)，增加并发症的发生率(吸烟3.6%，非吸烟0%)，同时可造成手术创口血流下降，对骨矿化产生不利影响，从而造成植入体的易松动及不稳定。无独有偶，Duchman等[29]回顾性研究认为吸烟可增加人工关节置换(膝关节或髋关节)术后短期内并发症(术后30 d内)的发生率；较非吸烟患者，吸烟患者有较高的伤口并发症风险(1.8%)，尤其以深部伤口感染多见，既往有吸烟史患者的术后并发症亦较高(6.9%)。Hawn等[30]认为吸烟时间长于20年患者术后并发症较高。目前尚无专门针对尼古丁对关节置换术患者的影响的研究。

目前吸烟对骨骼系统的不利影响已众人周知，戒烟以后不利影响是否消除成为大家关注的重点。Riebel等[31]发现尼古丁戒断2周内骨吸收持续存在。 Hapidin等[5]认为戒烟两个月不能扭转吸烟带来的不利影响，但考虑研究结果可能和给药途径、剂量、年龄、测量指标等有关。在另研究[32]显示戒烟可以降低男性5年后髋部骨折的风险，而女性戒烟10年后效益才会展现出来[33]。戒烟有显著效益毋庸置疑，但可能需要数十年的恢复才能消除其不良反应。