雌激素与子宫内膜异位症关系的研究进展

张丽蓉 王 丹 吴荣锋 洪 琴 白剑冰 邵席席

李旭红1 葛 会1 王治洁1▲ 陈琼华2▲

1.上海市第八人民医院妇产科，上海 200030；2.厦门大学附属第一医院妇产科，福建厦门 361004

子宫内膜异位症，简称内异症（endometriosis，EM）是育龄妇女的常见病、难治病，人群发病率高达10%～15%。典型症状为不孕和疼痛，严重影响患者的生活质量，给社会和家庭带来沉重的负担。内异症发病机制尚不明确，目前有多种学说，包括：种植学说、免疫调节学说、化生学说和转移学说等。各种学说都还不能够完全阐明其发病机理[1-3]。1998年在加拿大的魁北克国际子宫内膜异位症会议上，将其界定为激素依赖性疾病、炎症性疾病、出血性疾病、器官依赖性疾病、遗传性疾病、免疫性疾病这样的临床共识。就雌激素依赖性疾病而言，内异症发生的关键不在于循环中的激素水平而是局部高水平的雌激素。这是由于内异症患者局部雌激素的生理合成加强，雌激素受体（ER）表达升高[4]，刺激异位内膜不断生长，而异位病灶又能持续合成雌激素，从而形成异位病灶与雌激素水平之间的互动[5-6]。ER受体在内异症中的发生和发展中起着重要介导作用。ER在其配体E2的诱导下，在细胞核中可与雌激素应答元件（estrogen response element，ERE）结合发挥基因组效应，而在细胞膜中则主要通过信号分子介导雌激素快速的非基因组效应，共同实现其广泛的生物学效应。

1 雌激素及其生理功能

1.1 雌激素的生物合成

雌激素为含18个碳原子类固醇激素，基本结构为雌激烷核，如雌二醇、雌酮、雌三醇。主要由卵巢和胎盘产生，肾上腺皮质也可以分泌少量雌激素。雌激素的生成需要多种羟化酶和芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450超基因家族。在黄体生成素（LH）的刺激下，卵泡膜细胞内胆固醇经线粒体内细胞色素P450侧链裂解酶催化，形成孕烯醇酮，这是雌激素合成的限速步骤，孕烯醇酮在酶的催化下进一步转变为雄烯二酮。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜细胞和颗粒细胞在卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的共同作用下完成：LH与卵泡膜细胞LH受体结合后可使胆固醇形成睾酮和雄烯二酮，后两者进入颗粒细胞内成为雌激素的前身物质；FSH与颗粒细胞上的FSH受体结合后激活芳香化酶，将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，进入血液循环和卵泡液中。这就是Falck（1959年）提出的雌激素合成的两细胞-两促性腺激素学说。

1.2 雌激素的代谢

雌激素主要在肝内代谢。雌二醇的代谢产物为雌酮及其硫酸盐、雌三醇、2-羟雌酮等，主要经肾脏排出；有一部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肝肠循环。

1.3 雌激素的生理功能

雌激素的生理功能广泛，主要有以下几方面：（1）促进子宫肌细胞增生和肥大，使肌层增厚；增进血运，促使和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。（2）使子宫内膜腺体和间质增生、修复。（3）使宫颈口松弛、扩张，宫颈黏液分泌增加，性状变稀薄，富有弹性，易拉成丝状。（4）促进输卵管肌层发育及上皮的分泌活动，并可加强输卵管肌节律性收缩的振幅。（5）使阴道上皮增生和角化，黏膜变厚，并增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境。（6）使阴唇发育、丰满、色素加深。（7）促使乳腺管增生，乳头、乳晕着色，促进其他第二性征的发育。（8）协同FSH促进卵泡发育。（9）通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，促进其他第二性征的发育等。

2 雌激素受体和子宫内膜异位症

雌二醇通过结合子宫内膜上的雌激素受体而发挥其生物学功能，刺激素受体有两种亚型：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ），ERα和ERβ都属于类固醇受体超家族的成员。ERs被激活后，可在细胞核内与启动子区域特异性DNA序列即雌激素应答元件（estrogen response element，ERE）结合，或与核内其它转录因子相互作用，调节靶基因的转录。除此之外，ERs还可通过与其他转录因子之间的蛋白-蛋白相互作用方式来可调节缺乏ERE的基因，比如通过AP-1和SP-1[7]这两种蛋白。除了已经众所周知的基因组效应外，E2的非基因组效应也被广泛接受[8]。非基因组效应可通过ERα、GPR30（一种新发现的G蛋白偶联受体），或者丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）、钙离子内流、cAMP等方式发挥作用[7-9]。但对于ERs的非基因组效应，目前的研究尚且有限，尤其是其在子宫内膜异位症中的效应研究甚少，所以对内异位症中ERs的非基因组效应尚且存在争议[10-11]，有待进一步研究。

对ERα和ERβ敲除小鼠以及使用ERα和ERβ选择性激动剂和拮抗剂的研究表明，不同的雌激素受体亚型具有其独特的作用[12-13]。ERα对于维持子宫的正常功能具有重要作用，ERα敲除的小鼠表现为不孕和对雌激素无应答。而ERβ敲除的小鼠却表现出对雌激素的高反应性，这提示ERβ对ERα具有调节作用[12-13]。这两种雌激素受体在人子宫内膜中均有表达，但以ERα的表达为主，且两者在月经周期的不同阶段表达各异。已有大量研究表明雌激素受体在雌激素依赖性疾病如子宫内膜癌和子宫内膜异位症中的表达失调[14-16]。

整个月经周期中，内异症患者的在位内膜中ERα的表达量要明显高于ERβ的表达量，这两种受体亚型的表达量在增殖期要明显高于分泌期[17]。在异位内膜中，这两种受体亚型的表达量与月经周期无关[17-18]。一些研究表明，对于腹膜型和卵巢型内异症患者，其异位内膜中的ERα的表达量较在位内膜有所下降，即ERα/ERβ值降低较在位内膜低[19]。然而，对于深部浸润型内异症，目前尚无研究。ESR2基因启动子区域的甲基化异常可能是异位内膜中的ER β高表达的原因之一。与内异症患者异位内膜相比，在正常子宫内膜中，ESR2启动子区域是高甲基化的，而在内异症患者异位内膜中，ESR2基因启动子区域是去甲基化的，这就导致了ERβ的高表达[20]。关于内异症中ER β上调的机制，目前尚未了解清楚，甲基化失调只是一种可能的机制。然而，已经证实ERβ的高表达具有抗炎作用[19]。近来也有研究表明，ERβ可调节细胞周期，并对内异症中异位内膜间质细胞具有促增殖作用[21]。

3 雌激素在子宫内膜异位症中的作用

基于已公布的数据，有学者提出在子宫内膜异位症中，雌激素可介导炎症和增殖之间的相互作用。异位种植到盆腹腔的子宫内膜可诱导局部炎症的产生，进而诱导巨噬细胞分泌IL-1和VEGF等细胞因子。异位病灶也可产生环氧和酶-2（COX-2）[22]，COX-2可进一步诱导前列腺素（PG）的产生，PG又可转变成前列腺素E2（PGE-2）[23]，而PGE-2是强有力的芳香化酶（雌激素合成的关键酶）的激动剂，这就形成了“雌激素－COX-2－PGE2－芳香化酶－雌激素”的正反馈循环回路[23]。异位病灶局部雌激素水平的增加可影响ERs的表达，尤其是ERα的表达。由于异位病灶中ERα的表达量是降低的，故而雌激素可通过经典途径（即结合ERα）或通过结合其他受体，甚至ERβ来激活MAPK或AKT信号通路[24]，从而发挥其促增殖作用。这种增殖作用也可为盆腔巨噬细胞、腹膜及异位病灶自身分泌的生长因子和细胞因子所激活[25]。总而言之，雌激素可通过多种方式促进局部异位组织的生长，从而促进内异症的发生发展[26]。

综上，子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，雌激素及其受体发展中起着关键作用，研究雌激素及其受体在异位症中的作用，有利于为内异症的诊治开辟新视野。