降糖药物对骨代谢及骨折风险的影响

郑应麟(综述) 杨治芳(审校)

南昌大学第一附属医院内分泌科，江西 南昌 330000

DM患者中骨密度(bone mineral density，BMD)存在差异，且T2DM与骨折风险增加相关。其中的原因可能包括DM病程长、长期血糖控制不佳，以及由于低血糖导致的跌倒风险增加、骨质减少、骨质量损害组合[2]。另一个可能在骨代谢和骨折风险中起关键作用的变量是用于治疗T2DM的药物治疗，在欧洲的指南中[3]， T2DM被认为是骨质疏松症的危险因素，但没有具体干预策略的指导。T2DM占所有DM病例的90%以上，是骨质疏松症和骨折的危险因素。而药物治疗作为T2DM确诊后首选的治疗方案，在临床应用中应重视其潜在的对骨代谢及骨折风险的影响。

1 二甲双胍与磺脲类

2012年在美国有有近1 180万患者(占接受抗DM药物治疗所有患者中的62.7%)使用单一成分二甲双胍治疗，非胰岛素降糖的患者中超过25%的使用磺脲类药物[4]。磺脲类药物和二甲双胍对骨折的影响很难评估，因为这些药物一般较少在随机对照试验中进行检测。在ADOPT试验中报道了随机分配的二甲双胍治疗与磺酰脲格列本脲之间的骨折风险比较[5],发现使用二甲双胍或格列本脲作为一线治疗者的骨折风险相似，2013年的一项纳入9项随机试验和12项符合纳入标准的非实验研究的系统综述得出结论认为，使用磺脲类药物导致骨折风险增加的证据不足，但需要在老年人中进行更高质量的研究才能更准确的明确这个问题[6]。Rajpathak SN等[7]报道磺脲类的使用与髋部骨折发生风险增加有关，但在其他研究中[8-9]，磺脲类药物并未明显增加DM患者骨折的风险。在部分观察性研究中，二甲双胍对于T2DM患者骨折风险的降低[8, 10]及无明显关联[11]均有报道，而在实验研究方面，发现二甲双胍在雌激素缺乏的条件下对骨量有保护作用[12]，有研究表明[13]，二甲双胍可能通过AMPK / USF-1/SHP调控级联在小鼠颅盖细胞中通过Runx2的反式激活刺激成骨细胞分化。T2DM患者由于骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，MSC)分化的改变，导致了从骨生成的分化平衡向脂肪生成的转变，从而导致BMD降低和骨折风险增加。Chen S C等[14]在多能干细胞C3H10T1 / 2MSCs中观察到二甲双胍的抗脂肪形成作用，其中二甲双胍对Runx2和成脂转录因子PPARγ的活性进行相互控制，导致抑制脂肪生成，而这些效应似乎与AMPK激活无关，并且是通过抑制mTOR / p70S6K信号通路实现。同样，一些研究表明，二代磺酰脲类药物格列美脲，可通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/eNOS通路[15]和增加去卵巢大鼠的骨形成[16]促进高糖条件下的成骨细胞分化。实验证据可能与临床观察不同，正是基于这样的研究结果，有待更大样本及更缜密的临床研究证实二甲双胍及磺脲类对T2DM患者骨折风险的影响。

2 噻唑烷二酮类

最早关于噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs)增加DM患者骨折风险的报道来自ADOPT研究[5]，研究发现，在服用罗格列酮的女性DM患者中5年骨折累积发生率为15.1%(95%CI 11.2-19.1)。在一项包括22项随机对照试验的荟萃分析中报道，使用TZD的女性患者中骨折风险大约增加一倍，但男性没有明显增加[17]，目前尚不清楚TZD对骨折风险影响在性别上存在差异的原因。与骨折风险增加一致，TZD使用可导致更快的骨质流失，Billington E O等[18]通过对TZD治疗组和对照组48周的随机对照试验进行的荟萃分析报道，全髋BMD为减少1.0%，而腰椎BMD减少1.1%，同时TZD组在停药后长达1年后与对照组之间的BMD百分比变化没有显著统计学差异，提示TZD对BMD减少的影响在至少1年内不会逆转。Palermo A等[19]的研究发现，TZD对骨骼的负面影响包括骨形成减少和骨吸收增加，TZD对骨形成的影响可能主要来自过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)。PPAR是一组作为转录因子的核受体蛋白，调节参与细胞分化、发育和代谢(碳水化合物，脂质，蛋白质)和肿瘤发生的若干基因的表达，PPAR家族由三种亚型组成：PPARα，PPARβ/δ和PPARγ，PPARγ在骨髓间充质细胞祖细胞(Bone marrow mesenchymal cell progenitors，BMPCs)中存在表达，PPARγ的激活刺激脂肪形成并抑制成骨细胞生成，部分通过抑制Runx2功能，导致骨髓中成骨细胞库的减少，而TZD主要通过激活PPARγ增强肝脏和外周胰岛素敏感性来发挥其功能[20]。同时，Wan Y等[21]的研究发现，罗格列酮配体激活PPAR-γ以受体依赖性方式加剧破骨细胞分化，从而增强使用者的骨吸收。

3 肠促胰素类药物

基于肠降血糖素的药物包括胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1， GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂。在成骨细胞和破骨细胞中，均存在GLP-1受体的表达[22]，Pereira, M[23]的研究发现用GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽处理正常血糖的去卵巢小鼠，通过对成骨细胞和破骨细胞活性的综合作用，增加骨小梁，但不增加皮质骨量。同时，体外研究也发现，利拉鲁肽可以通过经由GLP-1受体激活cAMP / PKA /β-连环蛋白和PI3K / Akt /GSK3β途径直接保护成骨细胞MC3T3-E1免于血清剥夺诱导的细胞凋亡[24]。GLP-1类似物阻止人BMPCs分化成脂肪细胞，从而降低PPARγ的表达[25]。但无论在基础研究领域还是临床试验领域，关于GLP-1受体激动剂对骨折风险影响的证据较为有限。目前最大的随机对照试验荟萃分析仅包括14篇随机对照试验和总共38例骨折，但没有证据表明这些药物作为一个类别对骨折风险有影响[26]。在最近的两个大的观察研究中发现，当前的GLP-1受体激动剂的使用与骨折风险相关[27-28]。需要进一步的研究来阐明GLP-1受体激动剂对骨折风险的影响。目前没有明确的DPP-4抑制剂治疗对骨折风险影响的证据[29, 30]，已公布的最大的荟萃分析纳入62项DPP-4抑制剂治疗的随机对照试验，其中有722例骨折，报告与对照组相比，使用DPP-4抑制剂的参与者骨折的相对危险度为0.95(95%CI 0.83,1.10)[30]。在Barchetta I等[31]的研究中发现，接受DPP-4治疗的患者的血清25(OH)D水平显著升高(18.4±10.7 vs 14.9±8.6 ng/mL，P=0.004)，并且在对所有重大混杂因素进行调整后这种差异仍然存在，而且维生素D水平与DPP-4抑制剂治疗持续时间呈正相关。但在明确DPP-4抑制剂对骨质疏松治疗临床药理效应前，需进一步阐述其具体机制。

4 钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter，SGLT2)允许肾脏近端小管中葡萄糖的重吸收，而对它们的抑制代表了在T2DM中新的治疗选择。SGLT2抑制剂的作用机制引起了人们对骨安全性的担忧[32]，但目前只有少数研究关注SGLT2抑制剂与脆性骨折之间的关系。SGLT2可能通过增加肾脏磷酸盐的重吸收导致甲状旁腺激素(PTH)增加和骨吸收增加[33]，并增加骨细胞分泌FGF23[34]，而FGF-23的过表达不仅抑制成骨细胞分化，而且抑制基质矿化[35]。在一项中度肾功能损害的研究中，达格列净(10 mg)治疗的患者中9.4%发生骨折，而安慰剂治疗的患者未发现骨折[36]，与此同时，在另一项为期104周的卡格列净双盲随机对照研究中发现，与安慰剂对照，T2DM患者分别服用100 mg及300 mg卡格列净全髋关节骨量减少分别增加1.2%和0.9%[37]，而另一项为期50周的达格列净多中心双盲安慰剂随机对照研究显示，前胶原蛋白1型N端前肽(P1NP)、I型胶原的C端交联端肽(CTX)，BMD的基线水平没有显著变化，也没有报道骨折[38]。因此，需要进一步研究以确定SGLT2抑制剂类药物的骨折效应是否有差异。

5 胰岛素

BMD的降低是1型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T1DM)的一个特征，相反，在发生胰岛素抵抗和高胰岛素血症的T2DM患者中，BMD增加，这一观察结果导致许多胰岛素作为骨合成代谢剂的体内和体外研究[39]。成骨细胞上存在胰岛素受体，成骨细胞的增殖、分化和活性依赖于胰岛素[40]，通过独立于胰岛素的葡萄糖转运蛋白(Glucose transporter 1，GLUT1)发生的葡萄糖摄取是成骨细胞分化的最早决定因素，并且对于转录因子Runx2的活性是必需的[41]，成骨细胞依赖葡萄糖作为其主要能量来源[42- 43]，T2DM患者的骨重建率下降，部分原因可能是由于胰岛素和葡萄糖递送减少而导致能量不足。同时有报道显示[44]，相较于其他组织而言，T2DM患者骨组织中胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors,IGF-1)下降明显，提示T2DM患者骨质疏松风险增加，在相关临床观察中发现[45-46]，使用胰岛素治疗的T2DM的个体骨折的风险是增加的，但目前尚缺乏关于胰岛素治疗对T2DM患者骨折风险影响的随机对照试验，使得难以得出骨折风险是否与胰岛素治疗或患者疾病状态相关的结论。胰岛素治疗的患者平均疾病持续时间较长，微血管和大血管并发症的患病率较高。同时，胰岛素治疗导致低血糖风险或跌倒风险增加，所有这些都可能在T2DM患者骨折风险增加中发挥作用。

6 小结

骨折风险增加是DM的后果之一，骨折预防是老年人DM临床管理的重要目标。BMD T评分和FRAX评分是骨质疏松风险评估的标准工具，对评估DM患者的骨折风险也有用。然而，这两种方法都倾向于低估DM患者骨质疏松及骨折的风险。其他DM特异性危险因素可以帮助识别高危人群，包括DM病程，并发症的存在和血糖控制不佳等情况。大多数降糖药物似乎对骨折风险有中性影响，但对于骨折风险较高的个体应避免使用TZDs。目前，SGLT2抑制剂在这些个体中的谨慎也是值得的，同时，胰岛素治疗的患者应关注胰岛素使用的伴随因素所造成的骨代谢异常及骨折风险增加。骨折预防指导原则的建立在老年人，特别是老年DM患者中尤为重要，包括在骨折风险高的个体中使用药物治疗的指导，就目前而言，需要进一步的研究来确定DM骨折预防的最佳管理策略。