认识对乙酰氨基酚导致的肝衰竭

■ 文 林建华 邵 强

对乙酰氨基酚（N-acetyl-paminophenol）是一种广泛使用的非处方解热镇痛药。推荐治疗量的对乙酰氨基酚通常被认为是安全的，但它越来越引起全世界的广泛关注，因为它被认为是一个导致急性肝功能衰竭（ALF）的常见原因。

毒理简介

对乙酰氨基酚从小肠吸收，口服片剂1～2小时或口服液30分钟后可达血清浓度峰值。检测到的水平一般不超过130umol/L，它依赖于有效的胃排空。它的作用机制并不完全清楚，但被认为与抑制环氧酶和调节内源性大麻素相关。对乙酰氨基酚吸收后，主要在肝脏经葡萄糖苷酸化和硫酸化，代谢变成水溶性物质，经尿液排出；较小的一部分（10%～15%）经过细胞色素P450（同工酶CYP1A2、CYP2E1，CYP3A4）的羟基化，形成了强力的烷化物对乙酰苯醌亚胺（NAPQI），与葡糖苷酸结合后经胆汁排泄。对乙酰氨基酚的治疗指数小，因其葡糖苷酸化和硫酸化受限。因此，增加对乙酰氨基酚的剂量，将导致大部分对乙酰氨基酚活化成为NAPQI，耗尽肝脏中储存的谷胱甘肽。当谷胱甘肽的消耗达到危险水平，NAPQI将影响肝细胞结构，从而导致肝细胞损伤。值得注意的是，肝硬化患者对乙酰氨基酚的生物活性被保持，因此，这些患者有NAPQI生成的风险。住院病人往往因营养不良、疾病和低体重，谷胱甘肽储备减少，可能会导致正常推荐剂量药物应用的肝损害。

临床表现

对乙酰氨基酚诱导的肝毒性特点是服药后36小时内血清转氨酶急剧升高。肝细胞损害高峰于药物过量后2～5天出现，可表现为严重的凝血障碍，肾损伤，心血管功能障碍、肝性脑病和脑水肿。而往往转氨酶升高和凝血障碍峰值出现在服药后第3天，但肝性脑病峰值出现在服药后第5天。由于肾脏的代谢活性，对乙酰氨基酚中毒导致的肾功能衰竭可出现在严重肝损伤之前。由于大量NAPQI极度抑制线粒体功能，常出现乳酸酸中毒，并于发病的早期出现。此类乳酸酸中毒的表现出现在发病24小时内，然后分解；后期的乳酸性酸中毒可能反映容量不足和全身灌注不足。持续性的乳酸性酸中毒反映肝脏清除乳酸能力降低，提示不良预后。

急性肝功能衰竭（ALF）与慢性肝衰竭急性发作相比，临床表现更为严重和急骤。它的死亡率高达50%，取决于：服用对乙酰氨基酚后至开始NAC（乙酰半胱氨酸）治疗的时间、年龄、合并症、凝血障碍严重程度、感染/炎症表现、脑水肿表现。

持续高氨血症引起脑水肿，导致颅内高压，这个并发症在肝硬化患者中非常少见。随着肝脏释放氨、乳酸和促炎因子，对乙酰氨基酚诱导的ALF对全身和内脏的血液动力学产生显著而急剧的影响。由于抗炎反应综合症，感染复发很常见。令人意外的是该类患者出血风险很低，这是由于异常的促凝和抗凝因子之间的相互平衡。单次服药的预后好于间歇服药患者。这很可能与多因素相关，如合并症、预后评估的质疑和同时服用的药物。

治疗措施

治疗对乙酰氨基酚过量的原理是补充还原型谷胱甘肽储备，促进NAPQI以无毒性方式清除。谷胱甘肽的合成依赖于获得含巯基的氨基酸、左旋半胱氨酸及其前体-乙酰半胱氨酸（NAC）。即使发病48小时后给此类患者服用乙酰半胱氨酸，仍可减少死亡率，尽管这种后期作用机制可能与早期使用有区别，它可能与钠负荷和抗氧化性能有关，可减少升压药的需求，减轻脑水肿，从而增加30%的生存率。

对乙酰氨基酚诱导肝衰竭的随机对照试验研究很少。许多临床干预措施仍建立在经验基础上，或只是采用其它重症病房的方案。在等待自体肝再生或肝移植时应进行ICU支持治疗，以保护重要器官功能。对于急诊肝移植患者，不推荐用亚低温治疗来避免脑水肿发生，尽管这种治疗方案在难治性颅高压患者中可能有效。

肝移植可能挽救重症患者生命。但尽早选择患者，需要准确识别那些有移植需要的及能从中获益的人。最佳评价体系是（伦敦）国王学院的标准。肝移植后的存活率在过去的三十年内得到提高，在肝衰竭专科治疗中心，1年存活率达80%，5年存活率达70%。肝移植后3个月内死亡风险最高，与感染、年龄、供体器官少或部分移植、使用ABO血型不符的供体肝相关。

值得注意的是，事实上只有少数的对乙酰氨基酚过量患者进行移植。这些患者常与合并症、药物滥用或社会心理学禁忌相关。把白蛋白透析（MARS，分子吸附再循环系统）和血浆置换作为这些患者支持治疗。事实上，血浆置换和MARS增加体循环血管阻力，动脉压和脑灌注。尽管近期一项对ALF患者进行的随机对照试验指出，MARS治疗对等待肝移植患者的存活无明显影响，但这仅是一项试验，使用肝辅助设置是否能改善ALF非移植患者生存率还有待证实。