维生素D缺乏影响妊娠期糖尿病发生发展的研究进展

解亚闻，李肖肖，姜梦雪，孙秀娟，田 庚

(吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041)

妊娠期糖尿病(GDM)是指女性在妊娠前糖耐量处于正常水平，妊娠后因胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷而出现的糖尿病。我国GDM的发生率约为1%-5%。近年来，我国罹患GDM的孕妇人数呈现上升趋势，给孕妇和胎儿都带来了诸多危害：妊娠期高血压疾病、羊水过多、糖尿病酮症酸中毒、巨大儿、胎膜早破、产褥感染等。孕妇远期患2型糖尿病的风险增加，后代糖耐量受损、肥胖等。皮肤是人体内绝大部分内源性维生素D的合成场所，在紫外线的照射下，经过光解脱氢联合氧化反应，人体内的胆固醇转化成维生素D原，进入人体血循环后在肝脏经25-羟化酶的催化转化为1，25(OH)2D3，1，25(OH)2D3是人体内维生素D的重要活化形式之一，1，25(OH)2D3的血清浓度稳定，半衰期较长，检测血清中的1，25(OH)2D3浓度可有效评估钙、磷代谢及其它基础性疾病的发病风险。维生素D受体VDR几乎存在于人体内所有组织细胞中，细胞核或细胞表面的VDR与维生素D结合后，经过激酶级联反应发生特异性磷酸化，产生生物学效应，包括维持体内钙、磷的稳定，调节细胞的增殖分化、炎性反应、糖脂代谢及免疫系统等。

1 维生素D水平与GDM发生的关系

根据近年来的相关研究[1]，1，25(OH)2D3除了能调节人体钙、磷代谢外还与糖尿病的发生有关，这可能与1，25(OH)2D3的受体及其依赖性钙结合蛋白存在于胰岛β细胞上并影响胰岛素分泌有关。首先，1，25(OH)2D3通过与胰腺β细胞的维生素D受体结合，调节胰岛素分泌，调节血糖水平[2,3]。第二，1，25(OH)2D3通过刺激胰岛素受体的表达和提高胰岛素对葡萄糖转运的反应性来促进胰岛素敏感性[4]。最后，1，25(OH)2D3能够调节β细胞外和细胞内钙池之间的平衡，这对于胰岛素敏感组织中胰岛素介导的细胞内过程来说是必不可少的[5]。总之，葡萄糖代谢和维生素D存在着密切联系，虽然这一联系机制尚需要基于更大人群的进一步研究来获取证据。正常妊娠时，孕妇体内拮抗胰岛素的物质随着孕周的增加而逐渐增加，如孕酮、雌激素、胎盘胰岛素酶、胎盘升乳素和糖皮质激素等使孕妇对胰岛素的敏感性减低，机体为了维持正常的糖代谢水平，胰岛素的需求量随之增加，当机体出现胰岛素分泌缺陷而不能代偿这一生理变化时，便会血糖升高出现GDM。而正常孕妇处于一种生理性胰岛素抵抗的状态，这种状态有利于胎儿从母体内吸收营养。同时，国外也有研究[6]表明，维生素D是葡萄糖刺激的胰岛素分泌及维持糖代谢正常的必需物质，维生素D缺乏与糖耐量减低、胰岛细胞分泌受损密切联系，且美国第3次国民健康营养调查[7]发现维生素D水平与胰岛素抵抗之间呈负相关的数据更与该研究结果相符合。

2 维生素D影响GDM发生的机制

GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的缺乏，可能通过炎性因子、脂肪因子等途径参与GDM的发生发展，虽然到目前为止GDM的发病机理还处于探索阶段，但国内有相关研究[8]发现脂肪因子及炎性因子可参与GDM的发生发展过程，并在其中发挥着不可忽视的作用。TNF-α(肿瘤坏死因子α)由单核-巨噬细胞分泌，介导免疫及神经内分泌等过程，并对GDM的胰岛素抵抗产生影响，通过TNF-α在孕妇血清中水平的变化可有效的预测胰岛素敏感性的变化。CRP(C反应蛋白)是人体内最敏感的非特异性炎症反应指标，CRP水平的上升尤其是其持续性高表达被认为是2型糖尿病、胰岛素抵抗、心血管疾病发生的高危因素。IL-6(白介素6)可诱导肝细胞产生急性期蛋白，参与一系列炎症反应，血浆中IL-6的表达量增加是加重胰岛素抵抗的重要因素之一。主要由人体的Th2细胞分泌的IL-10(白介素10)是机体重要的抗炎因子之一，该研究表明，非肥胖型GDM患者在孕晚期时血浆中的IL-10处于较低水平，机体对炎症反应的应答缓慢。该研究数据表明，GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的含量与促炎因子TNF-α、IL-6、CRP的含量之间呈负相关，与抗炎因子IL-10呈正相关，说明维生素D缺乏影响GDM发生发展的过程可能与促炎因子与抗炎因子之间的均衡失调密切相关。人体中的脂肪组织亦可分泌大量参与炎症反应及代谢的活性因子。由人肝脏合成的RBP4(视黄醇结合蛋白4)是一种转运体，在相关动物实验中发现RBP4基因的过度表达可诱发小鼠的胰岛素抵抗，敲除该基因，除去其高表达因素后小鼠对胰岛素的敏感性出现上升。APN(脂联素)是由人体脂肪组织分泌的特异性多肽，可刺激肝脏及骨骼肌对葡萄糖的利用，增加脂肪酸的氧化，最终减轻肝脏及骨骼肌的胰岛素抵抗，APN的高表达对冠心病及糖尿病有保护作用。肝脏分泌的VF(内脂素)是一种新型脂肪因子，可调节外周组织对胰岛素的敏感性，加速人体脂肪积累，出现肥胖症状。该研究数据显示，GDM患者血清中25(OH)D3的含量与脂肪因子RBP4、VF的表达量之间呈负相关，与APN的表达量之间呈正相关，证实维生素D缺乏影响GDM发生发展的过程可能与脂肪因子密切相关。国外另有相关临床试验报告了维生素D和ω-3脂肪酸共同补充可能对GDM患者炎症、氧化应激具有强烈的协同作用，并对妊娠结局造成影响。Baidal等人的研究发现维生素D和ω-3脂肪酸在临床的联合应用有良好的治疗耐受，并对1型糖尿病患者的β-细胞功能有益[9]。Gurol等人的研究还证明ω-3脂肪酸和维生素D在胰岛移植的过程中能协同对血糖水平造成影响[10]。此外，补充ω-3脂肪酸可能导致血清维生素D水平的升高。An等人对透析患者的维生素D水平加以分析后发现，在未补充维生素D的情况下，单一补充ω-3脂肪酸亦可使血清1，25(OH)2D的水平升高[11]。ω-3脂肪酸的摄入也可能会改善维生素D缺乏与炎症反应之间的负相关[12]。目前的研究表明维生素D和ω-3脂肪酸的联合补充可使血清hs-CRP水平显著降低。GDM发病过程中炎性因子的表达增加将可能导致新生儿肥胖[13]，并增加其未来罹患肥胖症、糖耐量降低、代谢性综合征及心血管疾病等的风险[14,15]。此外，血清甲状旁腺激素水平可能与包括CRP等在内的炎症因子的表达量呈正相关，而维生素D的摄入将会减少机体甲状旁腺激素的产生[16]。此外，ω-3脂肪酸可增加过氧化物酶体增殖物激活受体的基因表达，抑制nf-кb的激活，从而减少炎性细胞因子的产生[17]。氧化应激的失衡在GDM的发生及发展过程中发挥着重要作用[21]。而维生素D本身所具备的抗氧化特性可改善氧化应激，降低活性氧和炎性细胞因子的产生[19,20]。此外，ω-3脂肪酸对氧化应激的有益作用可能是由它们的抗炎特性所介导的[21]。

3 我国育龄期妇女维生素D水平现状

一些学者[22]通过对国内近20年内发表的人群维生素D营养水平资料分析，发现我国维生素缺乏人口占39.2%，其中约80%的孕妇存在维生素D缺乏，在妊娠期间，胎儿快速生长、胎儿骨矿化增加，孕妇对维生素D的需求量明显增加且摄入量不足，使孕妇成为维生素D缺乏的高危人群。有相关研究[9]发现，季节对人群的维生素D水平有显著影响，孕妇血清中1，25(OH)2D3平均浓度的最高水平出现在夏季，而冬季最低，且夏季维生素D充足的人群构成比最高，这可能与冬季阳光照射时间较短，紫外线照射较弱有关，而夏季阳光紫外线充足，人们户外接受的紫外线照射多，体内合成的内源性维生素D多。在比利时进行的一项研究发现，避免阳光照射的孕妇患严重维生素D缺乏症的风险比正常接受阳光照射的孕妇高出2倍[23]。

4 孕前、孕期维生素D水平对GDM发生的预测

国内相关研究[24-26]表明，孕前已存在维生素D缺乏的女性孕后GDM的发生率是孕前维生素D正常的女性的两倍，而GDM患者孕前维生素D水平明显低于非GDM孕妇。另有学者通过研究[27]发现，在FINS和HOMA-IRI两项指标上，GDM患者显著高于正常孕妇，饮食干预(在饮食控制的基础上口服维生素D3)的GDM孕妇要显著低于非干预GDM孕妇，证实孕前的维生素D水平可以在一定程度上对GDM的发生起到预测作用，而对GDM患者补充维生素D可明显改善其胰岛素抵抗，从而有效的改善GDM患者的相关临床症状及抑制GDM的发展。一些研究调查了维生素D水平与GDM之间的关系，并表明维生素D的补充与降低GDM风险有关，但尚未宣布维生素D补充剂是否可安全应用于孕妇。最近来自印度、英国和北卡罗莱纳州的三项病例对照研究旨在确定孕早期血清维生素D水平是否与孕28周以后诊断GDM有关。结果参差不齐。在第一项研究中，GDM孕妇在前三个月发生维生素D缺乏的几率是正常孕妇的2.7倍[28]。第二项研究显示孕早期的低维生素D水平与GDM诊断无关，但孕早期出现维生素D缺乏的孕妇在28周时确实发现空腹血糖和糖化血红蛋白升高[29]。第三项研究未发现GDM的诊断与孕早期维生素D缺乏有关联，但却有非常广泛的顺式联系[30]。Senti等人在他们的综述文章中调查了维生素D缺乏与GDM风险之间的关联：大多数研究报告均表明血清维生素D水平与GDM相关血糖稳态标记物之间呈负相关，或者GDM风险的增加与妊娠24-30周孕妇维生素D水平的降低有关。他们的研究结果还显示高维生素D水平与低空腹血糖及胰岛素水平之间的关系[31]。而医疗行业中对于孕早期是否适当补充维生素D预防GDM的意见不一。 美国医学会在其2011年份的报告中建议孕妇每天服用600 IU的1，25(OH)2D3，特别是支持骨代谢，而避免高钙血症的剂量不应超过4000 IU/天[32]。美国妇产科医生大会表示赞同，并建议在发现维生素D缺乏症时，每日服用1000-2000IU的1，25(OH)2D3[33]。