来氟米特致白细胞和血红蛋白减少1例

凡炼炼，姜东莉，刘 卫，白凤芝*

(1.吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033；2.福建省厦门市第二医院 药学部)

1 临床资料

患者，女性，31岁，因“发热伴关节肿痛10年，头晕1年，加重1周”于2017年10月19日入院。患者平日体健，无过敏史和传染病史。8年前及3年前行剖宫产术。入院查体：T.36.1℃，P.86次·min-1，R.16次·min-1，BP.110/70 mmHg。双侧第2-4手指畸形，呈天鹅颈样，双手第2-5掌指关节、双膝关节肿胀，压痛阳性，活动受限。四肢肌肉握痛，肌力5级。余查体无明显异常。入院时辅助检查：CRP 79 mg·L-1，ESR 65mm·1h-1，类风湿因子及抗核抗体系列阴性；血常规：WBC 7.38×109·L-1，RBC 4.42 ×1012·L-1，HGB 124.0 g·L-1，PLT 524.0×109·L-1。入院后明确诊断为“类风湿性关节炎、骨质疏松症”，予以免疫调节、抗炎镇

痛及对症支持治疗。入院当日给予：生理盐水 250 ml+鹿瓜多肽注射液20 mg,qd,ivgtt；祖师麻片0.9g,tid,po；碳酸钙D3颗粒3 g,qd,冲服；利塞膦酸钠片5 mg,qd,餐前,po。10月23日,加用来氟米特片20 mg,qd,po；10月25日查血常规：WBC 6.44×109·L-1，RBC 3.30 ×1012·L-1，HGB 77.0 g·L-1。10月25日，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg,ih,每隔4日一次。10月30日复查血常规：WBC 2.87×109·L-1,HGB 57.0 g·L-1。患者血白细胞、血红蛋白较前下降，饮食正常，无肉眼出血症状，考虑为来氟米特(苏州长征-欣凯制药有限公司，批号170304)所致，立即停用该药。10月31日予以重组人粒细胞刺激因子注射液150 μg,qd,im；利可君片20 mg,tid,po,联合咖啡酸片0.1 g,tid,po升白细胞治疗。11月3日复查血常规： WBC 5.08×109·L-1，RBC 3.20×1012·L-1，HGB 60.0 g·L-1,PLT 309.0×109·L-1。11月6日复查血常规：WBC 5.17×109·L-1,HGB 64.0 g·L-1。患者要求出院。出院两周后，门诊复查血常规：WBC 5.66×109·L-1,HGB 88.0 g·L-1。

2 讨论

本例患者因“发热伴关节肿痛10年，头晕1年，加重1周”入院，入院时查白细胞和血红蛋白正常，既往体健，否认传染病史及过敏史。在使用来氟米特片20 mg，1次/日，口服2天后出现红细胞和血红蛋白急剧下降，一周后白细胞也显著下降、红细胞进步降低的不良反应，停药及升白细胞对症处理3天后，患者白细胞指标恢复至正常值，血红蛋白数值呈上升趋势；患者无风湿病症状加重表现，可基本排除疾病本身所致血细胞减少；鹿瓜多肽注射液、祖师麻片、碳酸钙D3颗粒、利塞膦酸钠片等联用药物在来氟米特应用前三天即启用，均无血液系统相关不良反应报道，可排除这些药物诱发的血细胞减少；应用来氟米特第三天，同时应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，有报道其可致全血细胞减少和再生障碍性贫血，常在用药一周后出现[1]，但本病例在停用来氟米特期间并未停用该药，并一直应用至出院，血细胞计数在出院时已呈好转趋势，且在发生时间上也不吻合，因此可以排除该药物因素。国内外临床报道来氟米特主要不良反应为腹泻、皮疹、转氨酶一过性升高、可逆性脱发等，也有剥脱性皮炎与多系统损伤[2]，鲜有血液系统相关不良反应报道[3,4,5]。胡晋红等报道在用来氟米特治疗的76000多例患者中，有16例全血细胞减少，可能与药物相关[3]，发生率为2.1%。余彬等在147例来氟米特药物不良反应分析中报道全血细胞减少发生率为3.4%，白细胞减少为2.04%，贫血为1.36%[6]。本案例因口服来氟米特致白细胞和血红蛋白同时降低，属于鲜有报道的、较严重的不良反应，根据Naranjo药品不良反应评分标准，该患者得分+5分，关联性评价为极有可能[7]。

来氟米特是一种异噁唑类衍生物的新型低毒免疫调节剂，进入体内后，代谢为活性产物A771726发挥作用。A771726抑制二氢乳酸脱氢酶，阻断嘧啶过度生成，增加肿瘤抑制蛋白P53的活化，继而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞处于休眠状态。A771726也抑制T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶活性，抑制中性粒细胞的趋化，减少外周巨噬细胞的数量，从而发挥抗炎和免疫调节作用[3,8,9]。血细胞减少的不良反应可能与免疫抑制和外周粒细胞趋化性降低有关。

临床用药过程中，应关注不同患者个体病理生理差异、基础疾病发展情况及药物应用史，整体把握，辩证分析，个体施治。对于慢性疾病患者，可能需要长期、连续、联合用药，更要持续监测患者相关指标，随时观察病情变化，一旦发现异常，在除外基础疾病和疾病进展外，应考虑到所用药物的影响，及时排除潜在用药风险，确保患者用药安全。