胰腺癌临床研究的热点问题

2019-01-05隋宇航孙备

中国普通外科杂志 2019年3期

隋宇航，孙备

（哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科，黑龙江哈尔滨 150001）

近年来，随着医学技术的发展和诊断水平的提高，胰腺癌的发病率逐年上升。最新数据统计表明，我国胰腺癌的发病率在恶性肿瘤中居第8位，且持续上升，5年存活率仅为7.2%[1-2]。虽然胰腺癌的治疗理念及手术方式不断更新，但其诊治现状仍不乐观，患者的预后大多没有得到明显的改善。因此，胰腺癌作为一直以来被重点研究的疾病，在临床实践中仍存在若干热点问题，掌握胰腺癌最新的发展与面临的问题对外科医生而言具有重要的意义和价值。

1 从Surgery First向MDT治疗模式的转变

回顾30年来胰腺癌外科治疗的发展，外科医生对其手术的掌握程度逐渐提高。国外数据[3-4]显示，外科医生行PD的手术时长和患者术后住院天数在逐渐减少，但回顾这些胰腺癌患者的预后情况，他们的长期存活情况在过去的30年并未得到明显的改善[5]。不难看出，对于外科医生而言，手术技术的提高并没有给胰腺癌患者带来更多的获益，外科手术已发挥到了极致。虽然手术切除仍是胰腺癌治愈的唯一可能方式，但因其起病隐匿，20%～30%的患者往往就诊时已到达进展期，失去了手术切除的机会。而对于可切除或可能切除的患者来讲，手术切除是否一定能带来生存获益在临床实践中充满了极大的不确定性。因此，围手术期综合治疗已成为当前研究的热点问题，如新辅助化疗、放疗等，使不可切除向可能切除转变，可能切除向可切除转变，这些转变均体现了如今胰腺癌的治疗理念正从外科学转向肿瘤学，从形态学转向生物学，而归根结底是从Surgery First向MDT治疗模式的转变[6]。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会（PCCA）最新发布的《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》（以下简称新版指南）也推荐在胰腺癌患者诊疗的各个过程中均应开展MDT讨论并贯穿始终[7]。

2 潜在可治愈胰腺癌的定义

随着对胰腺癌的临床研究和生物学行为的深入了解，人们发现一些以前认为无法切除的局部晚期胰腺癌可以切除，甚至可以做到R0切除，这也就产生了介于可切除和不可切除之间的概念，即可能切除胰腺癌，其意义也在不断变迁。可切除与可能切除的标准更多的是从解剖学角度去划分的，而2008年Katz等[8]首次提出了可能切除胰腺癌的生物学标准，定义为：临床发现可疑但未被证实发生远处转移的潜在可切除肿瘤，包括CA19-9＞500 U/mL或通过活检、PET-CT诊断为区域淋巴结转移，体现了胰腺癌的诊疗理念由解剖学上升为生物学。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新的《NCCN胰腺癌临床实践指南》中均提及可切除胰腺癌与可能切除胰腺癌的概念及意义，而2016年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发布的《潜在可治愈胰腺癌临床实践指南》[9]却给予了独到的分类方法，该指南首次提出了“潜在可治愈”的概念，将可切除和可能切除的胰腺癌统称为潜在可治愈胰腺癌，如此分类是因为在临床实践中“可能切除”的定义过于模糊，随意性较强，故将初诊时建议直接手术切除和新辅助化疗后手术切除的患者归为此类，体现了胰腺癌的临床研究由外科学上升为肿瘤学。而无论如何转变，胰腺癌能否切除应从三个方面考虑：局部病灶因素、患者的一般情况和医疗资源因素[10]，治疗应遵循个体化原则，达到正真意义上的精准治疗。

3 新辅助化疗在胰腺癌治疗中的应用

在MDT模式下，针对可能切除胰腺癌的患者于术前给予新辅助化疗为手术切除创造条件已是众望所归，然而，对于是否应该使用新辅助化疗来治疗可切除的胰腺癌，还存在很多争议。新辅助化疗的优势在于：⑴ 胰腺癌术后并发症多且复杂，患者术前全身状况较好，可一定程度上耐受化疗从而有效的抑制原发灶甚至消除微小转移灶。⑵ 患者可以在治疗期间评估和筛查肿瘤的生物学行为并对肿瘤重新分期，有助于制定个体化治疗方案，避免给患者带来不必要的创伤从而使患者获益。⑶ 可使瘤体缩小达到降期效果，让患者获得更高的淋巴结阴性率、手术切除率及R0切除率[11]。⑷ 可造成胰腺组织纤维化，使术后出血风险降低且不增加术后并发症率[12-13]。⑸ 明确肿瘤对化疗药物的敏感性，便于制定术后辅助化疗方案。虽然新辅助化疗有上述的优势，但也存在较多的局限性，如胰腺癌的化疗敏感度低，疗效较差，完全缓解率不到4%，远低于其他肿瘤疾病治疗效果[14]；患者在接受化疗期间，肿瘤一旦进展便失去了手术切除的机会；治疗费用昂贵、患者医从性不高使得国内无法广泛开展等。尽管新辅助化疗的作用与价值还存在诸多争议，但以其为代表的术前综合治疗正符合当下MDT治疗理念，在曲折中不断地发展与完善，为患者争取更多的生存机会。

4 提高手术R0切除率

新版指南建议将距切缘1 mm内无肿瘤细胞浸润定义为R0切除，否则为R1切除，肉眼可见的肿瘤残留为R2切除，此定义与欧洲标准的“1 mm”原则基本一致[15]。目前根治性R0切除术仍是胰腺癌最有效的外科治疗方法，是影响患者预后的核心因素，若能达到R0切除，患者的5年生存率可达20%[16]，所以，如何提高胰腺癌手术的R0切除率始终是胰腺外科医生极为重视的问题和努力的方向。笔者认为，提高R0切除率可从四个方面着手：⑴ 重视高危人群筛查，提高胰腺癌早期诊断率。大量报道证明早期胰腺癌的手术切除率及5年生存率均明显高于中晚期患者。⑵ 强调胰腺癌术前可切除性评估，准确细致的术前评估胰腺癌切除的可能性是提高R0切除率的重要环节，通过增强CT、增强MRI等影像学检查以及CEA、CA19-9等实验室检查，判断肿瘤与周围血管的关系，评价R0切除是否可行。⑶ 重视术前新辅助化疗的作用，正如上文所提，新辅助化疗可使部分胰腺癌患者达到肿瘤降期效果，使肿瘤由不可切除变为可能切除或可切除，从而提高R0切除率。⑷ 精准外科操作，优先动脉入路。对于部分可能切除胰腺癌的患者，为了达到R0切除，常需联合血管切除重建，手术难度风险增大，尤其对于动脉受累的患者，联合动脉切除常不能达到R0切除的效果，因此优先动脉入路可预先判断是否能达到R0切除再依情况进行胰十二指肠切除术（pancreatoduodenectomy，PD）或胰体尾切除术。

5 微创手术在胰腺癌治疗中的应用

如今在“万术皆可微创”的时代背景下，微创手术在胰腺癌的治疗中也逐渐广泛应用，而腹腔镜作为微创的主流技术之一在给患者带来获益的同时也给胰腺外科医生带来了困难和挑战。以PD为例，腹腔镜PD（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD）近年来不断被各医疗机构开展，研究表明，相比于开腹手术，LPD的手术安全性、淋巴结清扫数目和R0切除率并无显著性差异，但可显著降低患者住院时间和整体并发症发生率[17-19]。近期另有报道[20]：LPD术后病死率约为开腹手术的5倍而被迫终止试验，由此可见，其在临床的应用价值和前景尚需更多循证医学证据。LPD作为一种复杂且高风险的手术，学习曲线长，各中心应结合自身医疗资源及医生经验而选择适当的手术方式，避免盲目追求微创化而使患者由“微创”变为“巨创”。机器人辅助PD（robotic-assisted pancreatoduodenectomy，RPD）是更加精细稳定的微创手术，目前是胰腺癌外科治疗的顶尖技术，一经问世便被广大外科医生所接受。与开腹手术相比，RPD有助于减少术中出血量、缩短术后住院时间，在淋巴结清扫和R0切除率方面也更具优势[21-22]，但因其过长的学习曲线与昂贵的治疗成本，在国内开展较少。无论是LPD还是RPD，其作为胰腺癌外科微创治疗的前沿技术是未来临床的必然发展趋势。

6 加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胰腺外科中的应用实践

ERAS是指在MDT的模式下，以促进患者康复、减少创伤应激反应、缩短住院时间、降低医疗费用为治疗理念的一系列围手术期处理措施，近年来已逐渐被外科接受并采纳。国内外均先后制定了ERAS管理指南[23-25]，这些指南均对肝胆胰外科术后的ERAS管理做了详尽的推荐。在拟行PD的患者中，ERAS理念主要体现在：术前准备、手术微创化、术中液体管理、术后营养支持、疼痛及引流管管理等方面。目前已有多项研究[26-28]表明，ERAS可缩短患者术后住院时间、提高生活质量、降低医疗费用，而不增加术后并发症发生率、病死率和再入院率，其应用于胰腺外科手术安全可靠。然而，由于胰腺手术难度大、风险高，术后并发症非常复杂，国内医疗机构尤其是胰腺外科应用ERAS管理相对滞后且大多模仿结直肠外科的管理模式，目前仍存在较多的问题和争议，如患者的依从性、术后胃管及引流管拔出时间等，尚缺乏足够的循证学依据。综上，ERAS在胰腺外科的稳步发展有待于我国各中心的进一步临床研究，而其最终目的是让患者最大获益，避免照本宣科、适得其反。