中药注射剂的现状及出路

吴启航 张小丽 宋延平

中药注射剂是我国开创的一种新兴剂型，是将中医药理论与现代科学技术和生产工艺相结合的产物。中药注射液的发展是中药现代化的重要体现之一，相比于传统的中药剂型，提高了生物利用度，加快发挥了药效，可用于急重症的治疗中，颠覆了中药只适合之“慢”病的传统观念。临床上，中药注射剂的应用广泛，尤其是在呼吸系统、心血管和癌症等疾病的治疗中发挥着重要作用。但中药注射剂不良反应的频发极大阻碍了中药注射剂的前行，导致中药注射剂的研发困难重重。中药注射剂的发展在我国医疗健康事业中具有重要意义，对于中药注射剂不应全盘否定，应对其不良反应的成因应给予理性分析与判断，为中药注射剂的发展寻求一条新出路。

1 中药注射剂的诞生与发展

1941年，我国乃至全世界第一支中药注射液柴胡注射液诞生于太行山根据地中，距今已有将近80年的历史[1]。当时，我国正处于战乱时期，医疗水平比较低下，药品资源也处于长期供应不足的状态。在这“缺医少药”的战乱年代，中药在临床上发挥着重要的作用，由于中药的传统剂型大多存在着煎服不便、起效较慢等劣势，所以将中药柴胡通过煎煮蒸馏的方式制备成针剂或注射液应用于临床上，成功应对了流感、疟疾等疾病的蔓延，而后将其正式命名为“柴胡注射液”。从此，中药注射剂的研制逐步成为了中药现代化发展的一个重要方向。

自20世纪40年代，柴胡注射液的出现标志着中药注射剂的诞生；50年代到60年代初，先后研制出了“板蓝根注射液”“抗601注射液”等20余品种；步入70年代，逐步兴起了中药注射剂的研究热潮，中药注射剂品种与日俱增，数量多达700余种，如鱼腥草注射液、清开灵注射液和丹参注射液等。到了80年代后，中药注射剂研究热度持续，全国中药注射剂高达1 400余种，如盐酸麻黄碱注射液。90年代初我国又研制出了第一支中药粉针剂—双黄连粉针剂。

2 中药注射剂的特点

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或者复方中药中提取有效物质制成的注射剂型。中药注射剂具有起效迅速、生物利用度高、可定位或定向给药等优势，并适用于不宜制成口服剂型的药物，或用于不能接受口服给药的患者。打破了中药只适合治“慢”病的传统思想，为中医药治疗急重症开通了一条新道路。中药注射剂也存在着一些弊端，比如使用便捷性不高，大多需要医护人员辅助用药；使用或操作不当时，具有危险性，并易出现过敏反应；注射时可能伴有疼痛感等。

3 中药注射剂与中药现代化

在20世纪90年代中后期，“中药现代化”的概念与规范才正式出现于历史的舞台之上。毫无疑问，中药现代化是中医药国际化的先行之道，同时也是促进我国中医药发展的必然条件。20世纪70～80年代，我国中药的生产方式尚未进入工业化生产时代，中药的生产方式基本还停留于手工作坊式，这种方式必然存在着卫生条件不理想、剂型单一、质量不可控等问题。剂型仅仅局限于丸散膏丹等传统中药剂型，剂型的止步不前无疑阻碍了中药现代化发展的进程。

中药注射剂是我国独创的一种新兴剂型，是传统中医药理论与现代化生产技术相结合的产物。作为中药现代化发展推动下的产物，中药注射剂在继承了传统中药疗效确切的基础上，通过给药方式的改变，不仅可以更快发挥出药效，提高生物利用度，而且可以扩宽中药的使用范围。自中药注射剂诞生以来就成为了中药现代化发展的一个重要方向[2]。

4 中药注射剂的临床应用

中药注射剂在临床上具有广泛应用，尤其在呼吸系统疾病、心血管疾病以及治疗肿瘤方面都发挥着重要作用。

用于治疗呼吸系统疾病的中药注射液大多数具有清热解毒的功效，可起到抗病毒、抗细菌感染等的作用，诸如板蓝根注射液、双黄连注射液等[3]。在临床治疗中，此类中药注射液的出现，可以大大减少抗生素的使用[4]。

心血管疾病是由心脏或血管发生病变而引起的一种常见疾病，现已居我国慢性病之首。俗话讲“慢病三分治，七分养”，相比于西药，中药更加适于调养。所以，中药注射剂已广泛应用于慢性心功能不全、心律失常、高血压、心肌炎、心绞痛和冠心病等心血管疾病中，此类中药注射液大多具有活血化瘀、益气强心、开窍醒神、通络止痛等功效，如黄芪注射液、丹红注射液、银杏达莫注射液等[5-7]。

肿瘤的治疗是一个世界性的难题，尚无一种安全可靠的治愈方法。临床中，主要以手术、放疗、化疗的这三大方法进行治疗，其副作用极大。抗癌中药注射剂在癌症的治疗中应用广泛，大致可分为驱邪型、扶正型与扶正祛邪兼顾型。驱邪型主要以攻邪抑瘤为主，常见的有华蟾素注射液[8]、复方苦参注射液[9]、鸦胆子油乳注射液[10]等；扶正型主要以提高免疫力为主，常见品种有参芪扶正注射液[11]、康艾注射液[12]、香菇多糖注射液[13]等；扶正祛邪兼顾型的常见品种有艾迪注射液[14]、康莱特注射液[15]等。抗肿瘤中药注射剂的出现，能够用以直接治疗或者间接辅助治疗癌症[16]。

5 中药注射剂的不良反应分析

随着中药注射剂在临床上的广泛应用，其不良反应也相继涌现，涉及的不良反应主要有过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害、心血管系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害、血液系统的损害、运动系统损害和用药局部反应等[17]。自鱼腥草注射液、刺五加注射液等中药注射液出现严重不良反应而被相继“叫停”后，引起了国家对中药注射液不良反应的重视。随着我国人民生活水平的不断提高，国民自我保护意识也不断增强，其不良反应的频发，受到社会各界的广泛关注。此时，中药注射剂的安全问题被推到了风口浪尖之处，中药注射剂的转折也由此开始。

5.1 中药注射剂不良反应的特点

中药注射剂不良反应具有以下特点：一是多发性和普遍性，临床上几乎所有的中药注射剂均发生过不同程度的不良反应；二是临床表现多样性，中药注射剂可导致对多系统、多器官功能的损害；三是不可预知性，中药注射剂潜在的不良反应是无法提前准确监测；四是不确定性，尚无法确切得出某一中药注射剂会发生多少类不良反应；五是批次差异性，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生的不良反应存在差异。

5.2 中药注射剂不良反应的成因

导致中药注射液出现不良反应的因素是多方面的，但其主要是由中药注射剂自身、临床应用使用不合理及患者个体差异所引起。

5.2.1 中药注射剂自身问题 中药注射剂的自身尚存在着一些问题，一是中药材自身稳定性不高，常受到产地、生长环境、采收季节、入药部位、炮制方法、储存条件、药材多基源等多方面影响。原料药的质量不稳定，直接造成了中药注射剂的质量不稳定性。二是成分较为复杂，澄明度与稳定性均不理想，含有蛋白质、鞣质、多糖复合物、生物碱、萜类、黄酮、香豆素、皂苷、蒽醌、有机酸、树脂、挥发油等物质，复杂的成分无疑是发生不良反应一大诱因。在药液混合的过程中，易与氯化钠或葡萄糖注射液发生盐析反应产生不溶性微粒，当不溶性微粒进入血管后，可能引起局部栓塞性损伤和坏死，比如微血管阻塞、肉芽肿等。三是工艺质量难以控制，中药注射剂大多是在国家实施新药审批办法之前就已经开发出来的，受到当时科研水平的局限，其制备工艺、质量标准都尚未完善，生产工艺较为粗放，稳定性差。不同厂家的生产工艺也有所差异，相同厂家也会出现批号间差异[18]。

5.2.2 临床使用不合理 在临床应用中，由于人为的使用和操作不当，也会引起中药注射剂不良反应的发生。常见的有以下几种情况：一是稀释液的选择不当，中药注射剂的成分复杂，常以胶体的状态存在，易随着pH值的改变而析出不溶性微粒，甚至出现变色和产生气泡等现象。比如双黄连注射液在生理盐水中稀释明显优于5%葡萄糖注射液。二是滴注速度与滴注时间不合理，一般情况下，滴注速度不高于40滴/min，滴注时间在2 h以内。若滴注过快，进入毛细血管的药量瞬间增大，刺激性也随之增加，可能导致静脉炎、静脉变硬等不良反应；若滴注过慢，会产生水解、氧化、变色等不良反应[19]。三是超剂量使用，中药注射剂的超剂量使用会使血药浓度增加，若血药浓度超出治疗窗范围会引起毒性反应。中药注射剂剂量的随意增加，不仅不会增强药物疗效，反而会极大地增加药物不良反应发生率[20-21]。四是超疗程使用，治疗一定要以“中病即止”为原则，中药注射剂的超疗程使用无疑属于药物的蓄积过程，易引起中毒反应。五是联合用药不合理，由于药物配伍后会产生理化性质的改变，比如pH值的升降、不溶性微粒的产生、颜色的变化等。所以中药注射剂适宜单独用药，通常不宜与其他药物联合用药。若必须输入两种及两种以上的注射剂，也不可序贯给药，换药时需要间隔一段时间或进行冲管处理，以免两种药物发生相互作用而产生不良反应[22]。六是配药不规范，中药注射剂的配药环节需要在洁净区内完成，并且遵循“现用现配”原则，提前配置的中药注射剂出现不良反应的几率明显高于现用现配的中药注射剂[23]。七是输液器的选择，程艳红研究表明使用一次性精密输液器，可有效降低中药注射液不良反应的发生率[24]。

5.2.3 患者个体差异 患者自身也存在个体差异，比如儿童处于生长发育期，各组织器官发育尚不成熟，对药物作用更为敏感；老年人的身体功能逐步衰退，对药物代谢与排泄能力减弱；具有肝肾功能不全的患者，对药物的代谢能力减弱，且对药物的耐药性降低。综上所述，儿童、老年人以及肝肾功能不全的人，更易发生不良反应，应该减少中药注射剂的使用[25]。

6 中药注射剂的出路

中医药作为我国的国粹，应该被发扬光大，中药现代化发展无疑是弘扬中医药文化的一条必经之路。中药注射剂就是利用现代化生产技术开发研制出的一种新剂型，它具有起效快、作用强、生物利用高等优势，可用于急、危、重症的治疗，颠覆了中药只适于治“慢”病的传统观念。对于中药注射剂应该有着正确且全面的认识，中药注射剂固然存在着一些问题，但绝对不能以偏概全，无限放大中药注射剂的不良反应，而忽略了中药注射剂存在的优势；更加不能人云亦云，不假思索地对中药注射剂给予全盘否定。

对于中药注射剂不良反应现象应该进行理智的判断与分析，不可将“不良反应例数”与“不良反应发生率”混为一谈，由于用药总人数有所差异，不良反应的高例数现象并不代表其不良反应具有高发生率，更不能说明中药注射剂的安全性低下。而且导致不良反应发生的因素有很多，除了中药注射剂自身因素以外，还受到许多外界因素的影响，比如用药不合理、操作不规范等人为因素[26]。

仅因临床上中药注射剂出现了严重不良反应，就对其进行全盘否定，这种思路是片面且不合理的。判断一种中药注射剂是否具有存在价值，应该充分考虑效益风险比，将中药注射剂的主治内容与其不良反应进行充分的效益/风险评估。

在中药注射液的临床应用中，不同病种的效益风险比截然不同。对于某些已具有成熟、安全、可靠治疗方法的“小病”，若使用中药注射剂进行治疗，其风险明显大于效益，效益风险比较低，所以在这类疾病的治疗过程中，为了避免药物不良反应的发生，可以大幅减少中药注射剂的使用，转而选择更为安全可靠的治疗方法及其药品。但对于尚无安全可靠治疗方法的病种，用药均有一定风险时，以均衡效益最佳为原则。比如对于癌症的治疗，目前仍是一个世界性难题。手术治疗存在一定风险，且不是每一个癌症患者都适合于手术治疗；放、化疗治疗对人体的毒副作用极大。到目前为止，尚未出现一种成熟、可靠、安全治疗癌症的方法，若使用中药注射剂治疗或者作为辅助用药治疗时，虽然可能会出现用药不良反应，但在治疗费用较低的情况下，可抑制肿瘤的生长，有效的改善患者的生存质量，延长患者的生存时间，其效益远大于风险，效益风险比较高。

综上，效益风险比的评估为中药注射剂的发展寻求了一条新出路，在中药注射剂的研究与开发中，可针对肿瘤、艾滋病等尚无特效西药治疗的疾病进行研究，倾向于开发一些效益风险比较高的中药注射液品种。