艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病患者预后的影响因素＊

余丰 梁飞立

马尔尼菲蓝状菌病（PM）是青霉菌属中独一无二的温度双相性真菌，而播散性PM病情较重，隐匿起病，复杂多变，患者死亡率高。由于AIDS患者免疫功能缺陷，导致PM感染机会增加。患者感染PM后，若治疗不及时，病变可波及多个脏器，最终造成多器官功能衰竭而死亡[1]。全球每年约有5 000例AIDS合并DPM患者死亡，死亡率高达29%[2-3]。国内外学者对AIDS合并PM预后影响因素进行了大量研究，本文就近年来的相关研究做如下综述。

1 实验室因素

1.1 肾功能

肌酐（creatinine，Cr）和血清尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）是肾功能两个重要指标。PM产生的毒素可使患者在AIDS终末期发生感染性休克、DIC、呼吸功能衰竭和肾功能损害[4]。单因素及多因素分析表明，Cr、BUN可以显著地预测青霉菌病的诊断及治疗效果，Cr、BUN越高患者病情越危急[5]。国内相关报道也有相同的结果[3-4]。

1.2 炎性因子

当机体受到感染或组织损伤时，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）会升高。艾滋病患者机体内C反应蛋白水平较正常人高[6]。PM作为AIDS患者晚期严重的机会性感染，CRP可能参与加快病情发展的过程，是患者预后的预测信号。肿瘤坏死因子、D-二聚体、白细胞介素-6等其他炎性因子亦参与机体全身炎症反应综合征的过程，与CRP共同被证实为AIDS合并PM患者死亡的危险因素[6]。

1.3 血红蛋白

AIDS患者的预后情况和疾病进展速度与血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平密切相关。靳昌忠等[7]研究证实，Hb升高可预示AIDS治疗的成功，Hb下降与CD4细胞下降有关。Chen等[8]认为，87.5%的青霉菌病患者存在贫血，且Hb水平影响着青霉菌病患者的预后。但部分研究未充分证实两者具有相关性，可能与一些贫血患者在治疗期间接受输血有关[9-10]。

1.4 血小板

播散性PM能在正常体温条件下繁殖生长，极易侵犯血管，危险度及致死率高于其他AIDS真菌感染。当PM侵犯血管后，可破坏血管内皮，聚集血液中的血小板（blood platelet，PLT），使血管内微小血栓形成，消耗血清中PLT。此外，PM可侵犯骨髓造血系统，减少PLT。PLT减少程度与播散性PM严重程度呈正相关，成为AIDS合并PM患者的死亡因子之一。Le等[10-12]研究表明，PLT计数与AIDS合并PM患者的病死率呈负相关，PLT减少是AIDS合并PM患者死亡的危险因素。

1.5 肝功能

PM侵犯肝脏时，会引起中毒性肝损害。吴念宁等[11]研究证实，血清ALT、AST、ALB为影响AIDS合并PM患者预后相关因素。刘金纪等[12-13]报道，高胆红素血症为AIDS合并PM患者死亡的独立危险因素。因此，积极治疗肝脏疾病对AIDS合并PM患者的预后十分重要。袁雕[5]研究表明，AIDS合并PM患者死亡率下降与TBIL计数升高有关，究其原因可能为TBIL升高可导致患者出现黄疸，促使患者较早就医，从而降低病死率。

1.6 CD4+T淋巴细胞

国际上采用CD4+T淋巴细胞计数来监测AIDS的进程，是评估预后的重要参数。研究表明，基线CD4+T淋巴细胞低是AIDS患者死亡的独立危险因素[14]。CD4+T淋巴细胞计数越低，说明免疫功能缺陷越严重，临床救治越困难。在就诊的PM合并AIDS患者中，大部分患者CD4+T淋巴细胞计数均＜100个/μl，且＜50个/μl的患者超过80%[15]。当CD4+T淋巴细胞计数较高时，AIDS合并播散性PM患者的预后较好[3，5，8，11]。但在欧汝志等[16]研究中，存活组CD4+T淋巴细胞计数较死亡组低。原因可能为：（1）死亡组病例数少；（2）合并机会性感染；（3）开始接受抗逆转录病毒治疗（HAART）[15]。因此，HAART是“越早越好”。

1.7 白细胞

欧汝志等[16]研究中，通过多元逻辑回归分析得出白细胞升高是AIDS合并PM预后不良的主要危险因素（OR=2.216）。若临床中遇到白细胞升高的AIDS合并PM患者应极度重视，通过加强有效的抗感染治疗及时抑制炎症反应，为患者的康复争取时间。

2 临床症状及体征

国内研究表明，AIDS合并PM死亡组与存活组腹膜刺激征、消化道大出血、呼吸困难、腹痛等因素比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组是否接受HAART、脐凹皮疹、性别、抗真菌治疗方案、病程、发热、年龄对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）[11]。研究结果与文献[16-17]报道相似。AIDS晚期，PM可播散至腹部，导致患者出现腹膜刺激征、腹痛等临床表现，为真菌播散感染或腹膜细菌感染的征象。文献[18]报道，出现腹膜刺激征、腹痛等临床表现的患者通常病情较重，预后不良。肺部是AIDS患者众多合并症中最主要的受累器官，肺部感染被视为AIDS患者出现呼吸困难最常见的因素，同时也是导致死亡率上升的主要原因。结核或非结核分枝杆菌、寄生虫、弓形虫、病毒、细菌及真菌等被认为是AIDS相关性肺部感染的主要病原体[19]。临床医师在诊疗活动中应详细询问患者病史并仔细进行体格检查，以期准确评估预后及采取治疗措施。

3 个体因素

3.1 感染途径

国内学者认为，静脉吸毒感染是AIDS合并PM患者死亡的危险因素[12]。Kohli等[20]认为，吸毒人员死亡率高是由于免疫功能受到严重抑制，且患者就诊时间较晚，常合并严重的AIDS相关疾病如败血症、肺炎、心内膜炎、肺孢子虫肺炎及消耗综合征等。此外，由于患者长期的不良行为导致家庭破裂、社会关系紧张，得不到积极的治疗及心理支持；同时，由于患者服药依从性差，免疫功能得不到有效恢复，使治疗过程困难重重[21]。

3.2 年龄

Guaraldi等[22]研究发现，年龄≥50岁是AIDS患者死亡的独立危险因素。国外一项研究结果显示，经实验室确诊艾滋病3个月内的患者年龄每增长10岁，死亡风险增加1.58倍（95%CI：1.30，1.92），3个 月 后 为1.41倍（95%CI：1.30，1.52）[23]。Zhang等[24]研究结果表明，60岁及以上AIDS患者的死亡风险为18～44岁患者的1.9倍（95%CI：1.5，2.2）。梁飞立等[25]认为，老年AIDS感染者/AIDS患者就诊时间较晚，多属于AIDS晚期，入院时CD4细胞计数极低，存在多重机会性感染、低钠血症、贫血、低钾血症及诊断不明疾病等，且常合并心脏病、高血压、糖尿病、脑梗死等各种老年相关性疾病，治疗风险大，均是老年患者病死率高的原因。对于老年患者，无论是死亡率还是进展为AIDS相关疾病率均高于年轻人。如老年AIDS患者合并PM感染，会显著增加病死率。因此，给予老年人群高度关注有望提高生存率。

3.3 发病前是否接受HAART

李芳等[13]关于AIDS合并PM患者的研究表明，未接受HAART患者生存率明显低于接受HAART患者，且均是在出现机会性感染后才确诊AIDS。可见HAART是实际工作中不可忽视的一项内容，及早接受HAART可减少死亡风险，改善患者预后，与李凌华等[4]报道相似。此外，规范的HAART能重新建立机体免疫功能，最大程度抑制HIV的复制，提高CD46T细胞计数。HAART不但能延长患者生命及提高生存质量，减少各种机会性感染的发生，还可恢复机体免疫功能，间接增强抗真菌效果。但在HAART早期，特别是1～2个月，需警惕免疫重建综合征导致病情加重，危及患者生命。短期内使用小剂量激素可抑制免疫反应，值得临床医师考虑[26]。国内部分研究认为，是否采用HAART与AIDS合并PM疾病预后无关[11，12，16]。因此，相关问题有待进一步研究。

4 合并症

PM为AIDS晚期常见的机会性感染，患者常存在其他机会性感染。若AIDS合并PM患者存在丙肝及结核，死亡的风险将会明显增加[27]。被丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染的患者合并AIDS将导致肝炎病毒复制加速，病毒载量升高，肝脏损伤程度加重，从而使肝纤维化过程加快，临床症状严重，增加病死率[28]。国内多项研究一致认为，耶氏肺孢子虫肺炎（PCP）是AIDS患者死亡的危险因素[12，13，17]。若PM与PCP感染同时出现，可使病情更加错综复杂，易引起误诊、漏诊，耽误治疗时机。PCP患者在临床上没有特征性的症状和体征，若未经及时治疗，病程进展迅速，病情危重，在短期内可死于严重的呼吸衰竭。但PM与PCP均是可治愈性疾病，临床应提高对两者的认识，及早进行鉴别诊断并采取相应治疗措施，可有效降低病死率。其他少见的严重合并症如卡波氏肉瘤、真菌性肺炎、败血症、隐球菌及中枢神经系统感染等也应引起重视，积极对患者进行治疗，以期改善预后。

5 并发症

张坚生等[17]研究中，27例PM合并AIDS死亡病例中有4例（14.8%）并发粒细胞缺乏症，7例（25.93%）并发急性左心功能衰竭，10例（37.04%）并发急性肾功能不全，11例（40.7%）并发消化道出血，12例（44.44%）并发Ⅰ型呼吸衰竭，13例（48.2%）并发弥散性血管内凝血（DIC），20例（74.1%）并发多器官功能衰竭综合征（MODS），22例（81.5%）并发感染性休克，25例（92.6%）并发代谢性酸中毒。急性肾功能不全和急性呼吸功能不全是导致MODS的最常见疾病。近50%的患者同时出现DIC、MODS、感染性休克及代谢性酸中毒，且多种严重并发症相互促进，导致病情迅速恶化。DIC可引起严重的消化道出血。由于PM可侵犯血管，当消化道上皮组织被侵犯损伤时，消化道出血难以被各类止血药控制，死亡率较高[17]。另外，合并巨细胞病毒肠炎等感染也可以引起消化道出血，如得不到及时治疗，预后极差[17]。

6 病原菌培养时间

PM的临床症状多不典型且复杂多样，典型的脐凹样皮疹少见，临床上诊断困难[29]。病原菌培养时间越短，患者就能尽早应用敏感抗生素，从而延缓疾病进展，改善预后。因此，为了降低病死率，提高PM的诊断水平，应寻求更敏感快速的病原诊断方法。吴念宁等[11]研究结果显示，病原菌培养时间越长，AIDS合并播散性PM患者死亡率高可能有以下原因：（1）抗真菌治疗未足有效疗程；（2）患者就诊时已属于疾病晚期，病情危重，病变快，抗真菌治疗药物未达到有效作用前患者已死亡。国内研究表明，死亡组与存活组的真菌培养阳性报告时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），死亡组的培养时间短可能与每单位血液中菌量多、病原体活力强等因素有关[16]。

7 抗真菌治疗

AIDS合并播散性PM患者未经抗真菌治疗，短期内病死率约为100%[9，30]。抗真菌治疗的疗程及方案也可影响疾病预后。国内外研究显示，仅使用氟康唑治疗是AIDS合并PM患者死亡的危险因素，而两性霉素B（AmB）的及早使用是患者生存的保护性因素[12，29]。在临床中，PM对氟康唑敏感度低，治疗失败率高，仅使用氟康唑易耽误疾病最佳治疗时期[12]。AmB被临床认定为首选抗青霉菌药品，具有疗效好、耐药株少等优点。但AmB毒副作用极大，肝肾功能损害、低钾血症、周围神经麻痹等患者不建议使用。谢志满等[31]研究显示，抗艾滋病病毒治疗和伊曲康唑序贯疗法可减少AIDS合并PM复发，降低死亡风险。研究表明，对于有肝肾功能损害或不能耐受两性霉素B的患者，伏立康唑在安全性及疗效方面更具优势[32]。吴念宁等[11]研究结果显示，使用伊曲康唑或氟康唑与AmB治疗效果无差别。笔者认为，可能与多数患者就医时间晚，病情重，治疗不及时有关。因此，临床诊疗工作中应对患者及时进行抗真菌治疗并坚持足够的抗感染疗程，有望降低AIDS合并播散性PM患者的死亡率。如患者CD4+T淋巴细胞极低，有脐凹样皮疹、不明原因的血常规三系减少等较明显的播散性PM表现时，不必等待病原学结果，需及时使用抗真菌治疗药物，避免错过最佳救治时机，使病情恶化。

AIDS合并PM患者临床症状复杂多样，合并症及并发症多，病情危重，死亡率高。老年、CD4+T淋巴细胞低、吸毒、肝肾功能损害、贫血、白细胞高、炎性因子高、低PLT、是否接受HARRT等是影响预后的重要因素。临床医师应加深对以上危险因素的认识并及时采取预防措施和相应治疗，以降低AIDS合并PM患者病死率，改善预后和生活质量。