氢吗啡酮复合局麻药用于周围神经阻滞的研究进展

2019-01-05马杨孙雪华通讯作者

医药前沿 2019年1期

马杨孙雪华（通讯作者）

（滨州医学院山东烟台 264003）

周围神经阻滞因具有局部麻醉效果好、操作成功率高、生理干扰小、手术费用低等的优点[1]，临床上已得到广泛的应用，有证据表明局麻药联合阿片类药物用于神经阻滞，阻滞效果好，并且镇痛时间明显延长[2]，盐酸氢吗啡酮在临床已经得到广泛的应用，如应用于癌性疼痛、手术及创伤后镇痛，尤其对中度疼痛镇痛效果最佳[3]。本文主要就氢吗啡酮的药理作用，用于神经阻滞、鞘内注射的效果进行综述。

1.氢吗啡酮的药理作用

盐酸氢吗啡酮是在阿片类药物母核基础上合成的一类强效镇痛药物，属于半合成阿片类镇痛药物，主要作用于阿片μ受体，并在较小程度上作用于δ受体，具有较好的镇痛效果。盐酸氢吗啡酮的母核与吗啡相比，对第6，7，8 位置上基团进行了修饰，增加了一个氢化双键和酮基，但理化性质与吗啡基本相同，脂溶性比吗啡更强，给药后吸收速度也更快，生物利用度明显提高，镇痛起效时间也明显缩短。氢吗啡酮镇痛机制是通过血脑屏障与中枢特异性受体结合而产生镇痛作用，而其在血脑屏障中消除半衰期为25min，所以镇痛时间较吗啡长[4]。另外氢吗啡酮口服给药后的镇痛强度是吗啡的4～8倍，胃肠外给药镇痛强度是吗啡的7倍[5]。

2.氢吗啡酮应用于外周神经阻滞

黄赛赛等[6]人研究发现氢吗啡酮辅助神经阻滞时，可明显增强罗哌卡因臂丛神经阻滞麻醉效果，杨文婧等[7]人的研究也发现罗哌卡因中加入盐酸氢吗啡酮可以明显延长镇痛持续时间，并减轻阻滞作用消退时病人的反跳性疼痛，可能原因有：（1）由于氢吗啡酮激动外周神经系统的阿片受体抑制了动作电位幅值及传导速度，和局麻药产生协同作用，能够增强局麻药的阻滞效果和延长其作用时间；（2）通过外周神经膜后被阿片结合蛋白转运至脊髓背角与阿片受体结合产生镇痛；（3）经外周血管进入血液循环作用于中枢阿片受体。

3.氢吗啡酮鞘内注射的应用

Lee等[8]对60例接受单侧膝关节镜手术患者的研究发现氢吗啡酮鞘内注射可明显缓解关节镜类手术术后急性疼痛；梅高昌等[9]通过对120例行全膝关节置换术病人临床研究发现氢吗啡酮组硬膜外镇效果最好。氢吗啡酮镇痛效果较好的原因可能是氢吗啡酮的脂溶性是吗啡的10倍，硬膜外给予氢吗啡酮可以更快的被背角神经元吸收，因而镇痛起效时间短，镇痛效果好，并且氢吗啡酮的辛醇——水分配系数（KOW）值介于吗啡、芬太尼之间，故鞘内注射氢吗啡酮镇痛起效快且维持时间长。

4.氢吗啡酮在抑制疼痛介质及炎症因子方面的作用

创伤、外科手术后疼痛可导致全身炎症反应，而过多的释放炎症介质可增加痛觉神经纤维的敏感性，从而引起恶性循环[10]。范军朝等[11]研究发现氢吗啡酮能明显缓解腹腔镜胆囊切除术患者的术后疼痛，同时能够同时促炎与抗炎细胞因子平衡，减弱炎症反应，促进术后康复。陈然等对84例接受骨折手术患者进行临床研究，发现使用氢吗啡酮联合罗哌卡因行硬膜外术后镇痛可有效减少患者疼痛介质的产生。可能由于炎症的作用，阿片激动剂容易接近外周神经上的受体，炎症增强了阿片受体朝外周方向的轴浆转运，外周神经末梢的阿片受体数量明显增加，许多的研究表明激活的阿片受体可影响机体的免疫功能，尤其是NK细胞的杀伤作用以及淋巴细胞的增殖活性等，从而调节疼痛介质的产生。

5.氢吗啡酮在减少并发症方面的作用

古汉南等对68例行上肢再植患者进行临床研究发现氢吗啡酮组患者镇痛效果好，患者恶心、呕吐发生率低于舒芬太尼组，尉建杰等人的研究结果表明罗哌卡因联合盐酸氢吗啡酮镇痛效果较好，不良反应较少，可能原因：（1）治疗剂量下的氢吗啡酮复合罗哌卡因用于外周神经阻滞时，主要作用于局部阿片受体，避免了阿片类药物的全身用药的副作用，如恶心、呕吐、呼吸抑制等，（2）氢吗啡酮对μ阿片受体亲和力远低于舒芬太尼，因而阿片类相关不良反应轻，（3）与氢吗啡酮给药量少、给药浓度低有关。还有研究认为，增加给药剂量，氢吗啡酮与吗啡相比较不会出现血浆药物浓度的持续升高，而是迅速下降，所以随给药剂量的加大也不会增加药物的不良反应。

6.氢吗啡酮相关不良反应

氢吗啡酮是μ受体激动剂，具有呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、尿潴留等典型的阿片类相关不良反应，氢吗啡酮的代谢产物氢吗啡酮-3-葡萄甘酸不具有镇痛效能，但由于体内的蓄积，可能会出现肌阵挛、异常性疼痛等神经毒性反应，与长时间大剂量使用盐酸氢吗啡酮有关，案例报道中有发生后用头泡曲松钠静脉滴注治疗。同其他阿片类药物一样，长期使用可产生身体依赖性，另有1例罕见的病例报道，患者使用氢吗啡酮后出现窦性心动过缓至停搏，停药后缓解。可能是由于氢吗啡酮作用于心脏窦房结节点上的δ受体，过度刺激迷走神经而引起的。