中医药治疗肝性脑病的研究进展*

2019-01-05田聪聪朱萌萌牛艳艳

中医研究 2019年4期

田聪聪,朱萌萌,牛艳艳

(河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科，河南郑州 450000)

肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是严重肝功能障碍和(或)门体分流，使内源性或外源性毒性代谢产物未经过肝脏的解毒，在体内蓄积，导致全身代谢紊乱，出现以行为异常和意识障碍等为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征[1-2]。HE严重影响患者的日常生活，轻者仅有性格、行为、智力方面的改变，使患者生活质量下降，甚至失去从事某些特殊工作的机会；重者出现意识障碍，甚至危及生命[3]。HE的原发疾病是急、慢性严重肝病和(或)门体分流，临床主要分为A，B，C三型，其中混合C型最常见。目前认为：氨中毒是HE发病最重要的因素，其次为γ-氨基丁酸及苯二氮卓、内源性阿片肽等；因肝脏受损后肝脏解毒功能下降，毒性代谢产物通过结构与功能完整性改变导致血脑屏障通透性增加而至脑部，在脑组织内积聚，引发HE[4-7]。HE是各种终末期肝病患者最常见的死亡原因，在肝硬化患者中HE发病率高达80%[1]。文献[5]报道：与肝硬化代偿期患者相比，肝硬化合并HE患者的生存率显著下降。据有关资料[3]报道：肝硬化患者并发HE的发生率至少为30%～45%，在疾病进展期其发生率更高。目前西医对HE的治疗主要包括支持疗法、识别并治疗诱因、减少和清除肠源性含氮物质及鉴别需长期治疗者[4]，但远期治疗效果欠佳，易反复发作。近年，中医药在治疗HE方面取得巨大进步。笔者检索近年来关于治疗肝性脑病的相关文献，将该病的病因病机及治疗方法综述如下。

1 病因病机

中医学并无与HE相对应的病名，根据该病的临床症状，可将其归为“郁证”“昏迷”“痴呆”“癫狂”等范畴。该病病因主要为七情内伤，肝气内郁，气滞痰凝，阻塞脑窍而发病；或肝郁化火，郁火上升，冲犯心脑，神明无主而发病；或气滞血瘀，痰瘀毒结，上荣脑髓，神机失用而发病；或平素嗜食肥甘高粱厚味，导致脾胃运化失调，痰湿内生，蒙蔽神明而发病；或病久郁而化火，上扰心神，导致脑窍神志失常而发病；或先天不足，肾精亏虚；或肝血不足，病久及肾，肝肾阴虚，肾精不足则不能生髓，髓海空虚，神机失用而发病。本病病位在心脑，与肝、脾有关，病久及肾，多为虚实夹杂证。王明刚等[8]研究认为：轻微型肝性脑病的病因病机可概括为脾胃虚弱，痰浊内聚，上蒙心神脑窍。姚春等[9]认为：轻微型HE的关键病机为痰、瘀、毒互结，导致腑气不通、脑窍蒙蔽。赵敏等[10]研究发现：HE患者毒热动风型较多。有学者[11]认为：痰浊上蒙脑窍为HE发病的主要原因。近代以来，HE基本病因可概括为热毒炽盛、热入心包，或湿浊内盛、痰迷心窍，或肝肾阴虚、肝阳上扰，或阴阳两竭、神明无主等[12]。

2 治疗原则

HE标实多为气滞、痰凝、瘀毒，本虚多为正气虚弱、肝肾阴虚；治疗以祛邪为主，后期可兼以补益肝肾。宫嫚等[13]研究表明：临床治疗HE主要以凉血解毒化瘀和益气活血化瘀为主。毛德文等[14]结合中医学基础理论，逐步形成了“肝-肠-脑”一体化认识，提出了通腑降浊、通腑保肝、通腑开窍的基本诊疗思路。中医治疗HE的方法多种多样，有中药口服、中药灌肠、针刺、中西医结合治疗等。

2.1 中药治疗

HE可归为中医学“癫狂”范畴，多为痰瘀阻络、上蒙清窍导致癫狂、神志障碍、舌质红、苔厚腻等症，临床常用癫狂梦醒汤加减治疗。有学者[15]研究发现：采用癫狂梦醒汤(桃仁 24 g，柴胡10 g，香附 9 g，青皮 9 g，清半夏 12 g，陈皮 10 g，大腹皮 12 g，赤芍 15 g，桑白皮 15 g，紫苏子 12g，甘草15 g，木通 6 g)联合心理干预(调节患者情绪、培养爱好、修身养性)治疗HE，治疗组脑电图、血氨水平、数字连接试验(NCT)、数字符号试验(DST)、听觉事件相关电位 P300均较对照组差别有统计学意义(P<0.05)。龙艺方[16]根据导师经验，从轻微型肝性脑病患者的临床症状入手，采用《伤寒论》中的柴胡加龙骨牡蛎汤治疗该病，结果在改善患者睡眠、提高生活质量方面取得显著疗效。徐艳丽等[17]采用大黄虫丸(3 g/次，2次/d，疗程7 d)口服联合门冬氨酸鸟氨酸注射液(7.5 g/次，1次/d，疗程7 d)静脉输注治疗HE，结果显示：治疗组的苏醒时间和血氨水平均低于对照组(P<0.05)，说明大黄虫丸具有解毒化瘀之效，可运用于慢性肝病及并发症的治疗，体现了中医药的独特疗效。有文献[18]表明：治疗组口服石军颗粒(药物组成为石菖蒲、败酱草、大黄，颗粒剂配方，10 g/次，3次/d，疗程1个月)后，其谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血氨水平均较对照组有显著下降(P<0.05)，说明该药可调节支链氨基酸代谢，对于HE早期干预效果佳，可广泛运用于临床HE的预防和早期治疗。

2.2 中医特色治疗

2.2.1 中药灌肠

根据“肝-肠-脑”循环系统，大肠为“传导之官、变化出焉”，传化糟粕，实为对小肠泌别清浊功能的承接，因此采用中药灌肠可使药液在大肠吸收，起到通腑开窍、降浊解毒的作用。临床研究[19-20]发现：中药灌肠可显著降低血氨水平，改善扑翼样震颤、神昏等症状，促进患者清醒，加快肝、脑恢复。刘琼[21]研究发现：大黄煎剂(醋制大黄30 g、乌梅30 g)保留灌肠(1次/d，疗程7 d)可改善轻微型肝性脑病患者的临床症状及检验指标，提高生活质量。有研究[22]表明：大黄煎保留灌肠可有效HE患者的内毒素及血氨水平。另有研究[23]表明：治疗组采用大黄合剂(大黄 40 g、黄连 20 g、乌梅 30 g，加水浓煎取汁 150 mL，加入 50 mL食醋)保留灌肠(2次/d，疗程10 d)治疗HE可有效改善患者肝功能，降低血氨、血清内毒素(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-6(IL-6)水平，疗效显著。问莉娜等[24]研究表明：采用促醒汤(生大黄、厚朴、枳实、乌梅、人参等)保留灌肠治疗HE，可起到荡涤胃肠、通腑泄热、活血行滞的作用，能够改善患者腹胀、便结、神昏、发狂等症状，较西药治疗组效果显著。李玉兰等[25]研究表明：大黄乌梅煎剂(大黄、乌梅)保留灌肠(2次/d，疗程2周)联合双歧杆菌三联活菌散口服(3粒/次，3次/d)可有效改善患者肝功能，减轻意识障碍，降低血氨及内毒素水平。有研究[26]发现：采用通腑开窍方(煅牡蛎40 g，煅龙骨 40 g，醋大黄 30 g，蒲公英20 g，败酱草 20 g)联合食醋灌肠(2次/d，疗程10 d)治疗HE，与口服乳果糖的对照组相比，治疗组可明显改善患者扑翼样震颤、意识障碍等症状，降低血氨及转氨酶水平，缩短治疗时间，改善预后。

2.2.2 中医针刺

针灸具有简、便、效、廉的特点，临床运用越来越广泛，对于HE的治疗效果显著。常玉坤等[27]研究发现：人中透刺龈交穴(得气后留针15 min，中间行针2次，疗程7 d)联合西医基础治疗痰浊上蒙脑窍所致HE，可明显缩短患者清醒时间，降低血氨水平，提高生活质量。苏会玲等[28]研究表明：加用针刺十三鬼穴[主穴取十三鬼穴，首针水沟，左入右出；次针少商，直刺刺入 6 mm；三针隐白，刺 4 mm；四针大陵入10 mm；五针申脉，火针三下；六针风府，向结喉方向刺入 20 mm；七针颊车，温针刺；八针承浆，横针刺入 10 mm；继针间使直刺 20 mm、上星向上平刺20 mm、会阴直刺 20 mm ；十二针曲池，中粗火针点刺；十三刺舌下中缝(海泉)。2次/d，疗程7 d]能够降低HE患者的血氨水平，抑制β-内啡肽的合成和释放，减轻患者脑水肿，改善脑功能，增加临床HE的治疗疗效。另有文献[29]报道：针对HE患者采用针刺十三鬼穴治疗，疗程14 d，可纠正患者脑电图异常，改善临床症状，表明十三鬼穴有通腑降浊、化痰去瘀、醒脑开窍之效，可改善胃肠蠕动，调节肠道菌群。

2.3 中药提取物制剂治疗

中药提取物是应用现代药理学提纯原理提取出中药有效成分，以更方便地运用于临床。临床对中药制剂治疗HE的研究逐渐增加，目前有效制剂有醒脑静注射液、丹参酮制剂。

醒脑静注射液是根据传统中医学理论，结合西医学有效成分提取工艺研制出的可运用于临床的中药提取液，主要药物组成为郁金、麝香、栀子、冰片，共奏清热泻火、凉血解毒、开窍醒脑之效，临床中多用于治疗以神昏谵语、斑疹隐隐、高热、烦躁易怒、舌质红降、脉滑数为主症的脑炎、肝昏迷等病[30-31]。有研究[32-34]表明：醒脑静注射液可降低HE患者的血脑屏障通透性，使药物直接作用于脑部中枢神经系统，改善脑循环,减轻脑水肿,抑制细胞病理学凋亡，从而保护脑组织基本功能。肝性脑病的发病机制中炎症因子及毒素的升高是引起HE的主要原因，因此降低炎症因子的表达和激活、清除毒素是治疗HE的关键及预后评估。王军等[35]研究发现：采用醒脑静联合纳洛酮治疗HE 7～10 d，可有效改善患者认知能力，降低血清细胞因子(β-内啡肽、血氨、CRP、IL-6 和 TNF-α等)水平。闫建汶[36]研究表明：采用醒脑静注射液联合还原性谷胱甘肽治疗HE 11，21 d后，分别与对照组对比，治疗组患者血清IL-6、IL-18水平明显下降，说明醒脑静注射液可调节氮代谢，降低血氨水平，维持脑和肝部微循环的稳定性，有效提高临床疗效，减少复发率。

中药提取物隐丹参酮是从中药丹参中提取的脂溶性有效成分，可以透过血脑屏障，并与氨结合形成无毒的水溶性物质排泄体外。有研究[37]发现：隐丹参酮可进入肝性脑病模型大鼠的血液、肝、脑组织中，并与氨结合以促进氨的代谢，还可以促进内源性神经再生，有望成为新一代治疗HE的中药提取物。