丙戊酸钠脑病2例报告

周莲芝 笱玉兰 李 静

1)武汉市第一医院，湖北 武汉 430022 2)湖北中医药大学，湖北 武汉 430065

1 临床资料

病例1：患者 男，35岁。以“头昏、恶心、呕吐9 d，发作性意识障碍1 d”为主诉于2018-05-14入院。于2008年确诊癫痫，外院就诊服用痫必康、痫安康(成分不明)控制癫痫，效果欠佳，后至武汉市第一医院就诊，换用丙戊酸钠(VPA)1.0 g/d，2次/d；左乙拉西坦1.0 g/d，2次/d。换药第2天患者出现头昏、恶心呕吐，无明显肢体无力、抽搐，无心慌、胸闷、胸痛，无意识障碍及二便失禁，未予处理，症状无明显好转，第9天家属发现患者自行在家门口逗留，玩弄门插销，家属呼之无反应，十余分钟后自行返回房间睡觉。患者既往无特殊病史。神经科体格检查未见明显阳性体征。入院后急查血氨148.2 μmol/L(正常范围0～70.6 μmol/L)。三大常规、肝肾功能、电解质、血糖等均未见明显异常。磁共振检查示右侧额叶少许缺血灶。脑电图示中度异常脑电图，偶见单个小棘慢波。心电图、胸片、心脏彩超、颈部血管彩超、腹部彩超、腹部CT均未见明显异常。因患者近期加用丙戊酸，考虑与该药不良反应有关，诊断考虑为丙戊酸钠脑病，停用VPA，换用奥卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片1.0 g/d，2次/d。并予以改善循环、营养神经、补液及对症治疗。入院第2天晚上患者仍有发作行为异常及意识模糊，但持续时间较前明显缩短，急查血氨107.1 μmol/L较前明显下降。入院第3天未再发作行为异常及意识模糊，急查血氨62.5 μmol/L下降至正常范围。住院第5天患者症状完全缓解出院。2018-06-01门诊复查血氨27.2 μmol/L。

病例2：患者 男，59岁。以“反复愣神6 a余，右上肢不自主抽动5 d”为主诉于2018-06-27入院。患者于2014年诊断为癫痫失神发作，未坚持服药。于2017-03开始服用VPA 1.0 g/d，2次/d，服用后1 a余癫痫未发作。2018-06-23患者熬夜工作后开始间断出现右上肢不自主挥动、摸索，偶见抽搐，伴间断发作意识模糊，发作期间伴言语不连贯、脾气暴躁，持续数分钟后缓解。患者住院后行三大常规、肝肾功能等均正常。脑电图检查示轻-中度异常，发作间期可见稍多个单小棘-慢波及尖-慢波，左侧为甚。头部磁共振示脑干、双侧额顶叶及半卵圆中心腔隙性梗死，部分病灶软化。考虑诊断为癫痫发作，予以加用奥卡西平片控制癫痫，300 mg/d，2次/d。入院后未再发作意识模糊及肢体不自主抽动，于2018-07-04出院。出院后患者仍有间断发作意识模糊，2018-07-09来武汉市第一医院门诊查血氨94.8 μmol/L，丙戊酸钠浓度87.0 mg/L(正常范围50.0～100.0 mg/L)，考虑诊断为丙戊酸钠脑病(VHE)，停用VPA，予以奥卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片控制癫痫，1.0 g/d，2次/d。2018-07-17门诊复诊，诉未再发作意识障碍及异常行为，复查血氨32.6 μmol/L。

2 讨论

VPA为一种广谱抗癫痫药，具有良好的耐受性及有效性，广泛应用于治疗癫痫、精神疾病(双向性情感障碍、社交恐惧症等)、偏头痛、神经痛、痴呆、预防脑肿瘤术后继发癫痫等[1]，其常见的不良反应包括消化道反应、肝肾功能受损、骨髓抑制、凝血功能障碍、脑损害等，大多是轻微或一过性的[2]。VPA导致的高血氨症也是很常见，发生率高达75%[3]，但大多数是无症状的，而VPA诱发高血氨脑病即VHE却十分罕见且危险，是VPA最严重的不良反应。

VHE多发生于服用VPA数天至数周后，本文中2例分别是发生在服用VPA 1 d及1 a多后，也有发生在VPA治疗长达18个月、3 a、4 a，甚至10 a以上的报道[4-6]。当VPA与其他抗癫痫药或镇静剂联合应用会增加VHE的发生率，尤其苯妥英、苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪、利培酮[1，7]。本文中第1例患者为VPA与左乙拉西坦联用发生VHE，但目前尚无报道VPA与左乙拉西坦联用会增加VHE的发生率。VHE的发生与血氨水平和血清VPA浓度、VPA剂量、VPA治疗时间、VPA剂量增加、年龄或性别无相关性[1]。本文2例患者也能印证以上观点。报道还指出，肝功能不佳、肉毒碱缺乏和先天代谢功能缺陷等是发生VHE的危险因素[2]。VHE的发病机制目前仍未完全阐明。高氨血症被认为是引起VHE最主要原因。VPA可能通过肝脏和肾脏机制提高氨水平[8]。

VHE典型的临床特征为急性发作的从嗜睡到昏迷各种程度的意识障碍、共济失调和扑翼样震颤等神经系统症状和体征，癫痫发作频率增加及消化道症状。临床中也有临床表现不典型的病例，部分出现行为异常持续数周却无意识障碍[5]，部分以急性发作性颤抖、步履蹒跚、走路和说话困难起病[10]，还有患者出现帕金森病、紧张性精神症状[11-12]。本文中2例均为间断发作性意识模糊及行为异常，且第2例患者伴右上肢不自主抽动，易被误诊为癫痫发作，且目前文献报道VHE病例中出现的意识障碍均为持续性。误诊与临床症状表现关系密切。在精神疾病患者中出现的精神和行为症状，如意识障碍、定向障碍、反应迟缓、幻听、焦虑和攻击性行为，而在癫痫患者中出现的意识障碍及癫痫发作频率增加，易被误认为是最初症状的恶化，导致错误的治疗，甚至增加VPA的用量从而加重脑损伤。

对于VHE的诊断，使用VPA的患者出现任何形式的意识障碍均因考虑到VHE的可能。血清氨水平对VHE的诊断非常重要且有用。实验室检查还应包括血清VPA浓度、肝功能以及其他常规检测[13]。尽管VPA被肝脏广泛代谢，但所有VHE患者的肝功能和血清VPA浓度都正常。大多数VHE患者伴血氨水平增高而无肝损害，其发生与VPA剂量无关，停服后症状迅速缓解[14]。本文中2例血氨浓度均升高，肝功能均正常，停用VPA后血氨浓度均降至正常，对于诊断起到很大帮助。第2例血清VPA浓度正常，第1例未查。血氨水平增高而无肝损害是VHE重要特征，但同时应排除其他导致无肝功能损害的高血氨症的病因，如先天性代谢缺陷(尿素循环酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷)、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病、高胰岛素血症、高血糖、远端肾管性酸中毒、肠内营养和雷氏综合征等疾病及5-FU、天冬酰胺酶、水杨酸、氟烷等药物[10]。头部MRI和脑电图检查对于VHE具有重要辅助意义。虽然脑电图没有特异性表现，但可以排除癫痫发作及监测病情恢复[1]。有文献提出，VHE患者头部MRI可见T2WI高信号，DWI高信号病灶[15]。但也有头部MRI正常的报道，因此头部MRI表现也无特异性，但可用于排除脑血管等中枢神经系统其他疾病。

对于VHE的治疗，最主要是停用VPA，大多数的患者能在2～14 d内完全恢复[16]。本文中第1例患者入院当天急查血氨后立即停用VPA，而第2例患者住院期间误诊为癫痫发作，未得到及时诊治，出院数天后病情再次发作于门诊急查血氨发现血氨升高后予以停用VPA，虽然诊治没有第1例及时，但2位患者病情均在停用VPA后得到完全缓解。除停用VPA，补充肉毒碱、精氨酸也被证实有效[1，17]。当以上治疗措施效果均不明显时，透析治疗可以考虑[18]。

VHE一般预后良好，及时治疗后均能完全恢复，无后遗症，但临床上也有死亡的报道[19]。临床应提高对服用VPA患者发生VHE可能性的认识，避免误诊。