去甲基化酶在肿瘤中的致病机理获得揭示

肿瘤学研究领域的国际权威杂志《癌症研究》在线发表了武汉大学李枫教授团队和中国科学院北京基因组所吕雪梅研究员最新合作研究成果。该研究以“KDM4B通过激活LINE-1促进DNA损伤”为题，解析了组蛋白去甲基化酶（KDM4B）在肿瘤中所扮演的新角色，从全新角度揭示了KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理，并为肿瘤的预防和靶向治疗提供了线索。

近年来，组蛋白去甲基化酶在肿瘤的发生发展中所扮演的角色越来越受到重视，去甲基化酶能够催化组蛋白H3第9位的赖氨酸三甲基化修饰（H3K9me3）的去甲基化反应，在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表达。

据悉，高等生物基因组中存在一类可以“跳跃”的重复序列，在漫长的历史演变中扩增或者改变位置，对于基因组的进化起到了重要的作用，这种序列称为转座子。其中有一类RNA 转座子，又称为逆转录转座子， 是以 RNA 为媒介进行转座的，其复制方式通常被形容为“复制-粘贴”模式，即首先通过转录合成 RNA中间体，再以该 RNA 为模板逆转录合成 DNA 整合入基因组其他位置。

近年的研究表明，逆转录转座子在肿瘤组织中拷贝数增加，而且更活跃，但是其调控机制和生物学功能尚未很清楚。

组蛋白去甲基化酶KDM4B是一个逆转录转座子LINE-1的转录调控因子，并驱动进化上年轻的LINE-1在基因组中的跳跃，引起 DNA损伤以及基因组的不稳定，从而可能促进了肿瘤的发生发展。该研究首次揭示了组蛋白去甲基化酶对逆转录转座子的调控，并与基因组不稳定联系起来，从全新的角度解释了KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理。

李枫课题组系统性的分析了在H3K9me3全基因组元件中的分布，结果显示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B调控的H3K9me3主要分布在进化上年轻的活跃LINE-1上。进一步研究发现，过表达KDM4B通过对H3K9me3的去甲基化会导致LINE-1拷贝数、转座活性和DNA损伤程度增加。有趣的是，KDM4B抑制剂的使用抑制了LINE-1介导的DNA损伤。