PD-1/PD-L1抑制剂治疗EGFR突变非小细胞肺癌的研究进展

智晓玉，王少伟，宋 琪，汪进良

（1.解放军总医院第一医学中心肿瘤内科，北京 100853;2.解放军总医院第一医学中心肿瘤内科实验室，北京 100853）

肺癌的发病率和死亡率均占恶性肿瘤第一位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%[1]。肿瘤驱动基因突变对于NSCLC的发生、发展有着重要作用，而针对肿瘤驱动基因突变的分子靶向药物则显著改善了突变患者的生存。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是非小细胞肺癌目前最常见的驱动基因突变[2]，针对该突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）因其显著的治疗效果，已被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物，但通常一年左右就会发生耐药[3]。因此，亟待寻求新的治疗方法以应对EGFR突变的NSCLC患者耐药后的治疗。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肺癌治疗过程中取得突破性进展，显著延长了部分肺癌患者的生存时间。但相关研究证实PD-1/PD-L1抑制剂对于未经选择的患者仅有20%的反应率[4]。本文将对EGFR突变的NSCLC患者应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的相关研究进行总结并对其机制进行简要探讨，旨为该类患者在PD-1/PD-L1抑制剂方案的选择上提供有效建议。

1 PD-1/PD-L1抑制剂单药用于EGFR突变NSCLC的相关研究

KEYNOTE-001是一项评估Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌疗效的Ⅰ期临床研究。该研究发现，经PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗的EGFR突变患者，既往未行EGFR-TKI治疗患者的疗效优于曾用TKI治疗的患者。因此，Lisberg等[5]研究者开展了Pembrolizumab用于存在EGFR突变、PD-L1表达阳性（≥1%，22C3抗体）且既往未行TKI治疗的晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究。该研究原计划纳入25例患者，但在仅纳入了11例患者后研究停止。这11例患者中，9例既往未接受过任何治疗，7例存在EGFR敏感突变，8例PD-L1表达≥50%。研究结果显示，仅有1例患者存在客观反应，但在对该患者肿瘤标本进行基因检测分析时不慎将该标本与另一标本交换，经重复分析后发现其EGFR突变的原始报告是错误的，并无EGFR19外显子缺失突变。该研究结果显示，Pembrolizumab针对EGFR突变，PD-L1表达阳性，并且既往未行TKI治疗的晚期NSCLC患者的一线治疗缺乏疗效。由于该研究样本量较小，其研究结果仍需要多中心、大样本的临床研究进行验证。

CheckMate057研究[6]和KEYNOTE010研究[7]分别是二线Nivolumab和Pembrolizumab与多西他赛对照治疗NSCLC的随机研究。其研究结果显示，具有EGFR突变患者在总生存期（overall survival，OS）上并不能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，在无疾病进展时间（progression free survival，PFS）上甚至劣于多西他赛，而EGFR野生型患者在OS和PFS上均显示明显受益。2018年JAMA Oncology发表了关于CheckMate057、KEYNOTE010、OAK和Poplar四项随机研究中EGFR突变状态与PD-1/PD-L1抑制剂疗效关系的荟萃分析[8]，结果表明，在1990例（88.0%）EGFR野生型亚组中，合并的HR为0.67（95%CI：0.60- 0.75，P ＜ 0.001），在271例（12.0%）EGFR突变亚组中，合并的HR为1.11（95%CI：0.80 - 1.53，P = 0.54）。说明了EGFR突变状态会影响PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果，EGFR突变患者二线使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗与化疗相比，不能给患者带来显著获益。

意大利学者Garassino等开展的ATLANTIC研究[9]是针对至少二线治疗后的NSCLC患者的开放、单臂、Ⅱ期临床研究，包含亚洲、欧洲、北美139个中心的444例患者。将这些患者分为三个队列，队列1（111例）EGFR+/ALK+，肿瘤PD-L1表达≥25%或＜ 25%；队列2（265例）EGFR-/ALK-，肿瘤PD-L1表达≥25%或＜ 25%；队列3（68例）肿瘤EGFR-/ALK-，PD-L1表达≥90%。患者接受PD-L1抑制剂Durvalumab治疗。该研究旨在探讨PD-L1抑制剂Durvalumab在不同EGFR/ALK状态和肿瘤PD-L1表达状态患者中的疗效。结果显示，队列1中PD-L1低表达患者中应用Durvalumab治疗的客观缓解率仅为4%。在PD-L1表达≥25%的患者中，队列1客观缓解率为12.2%，队列2为16.4%，队列3为30.9%。即便PD-L1表达较高，EGFR阳性突变患者仍较EGFR野生型患者获益少，疗效差强人意。但研究结果显示PD-L1表达可能是Durvalumab疗效的潜在预测标志物。

在2018年的美国临床肿瘤学会年会（American society of clinical oncology，ASCO）和世界肺癌大会（world conference on lung cancer，WCLC）会议上，均报告了IMMUNOTARGET研究[10]的相关结果。这是一项多中心、回顾性队列研究，旨在评估存在驱动基因阳性的患者接受任意线ICIs治疗的有效性。研究共从25个研究中心纳入患者551例，大多数患者为腺癌。ICIs主要为PD-1抑制剂（92%）。该研究中，一线、二线、三线和三线以上治疗的患者比例分别为5%、42%、26%、27%，总体ORR为19%[15% - 22%]，中位PFS为2.8个月[2.5 - 3.1]，中位OS为13.3个月[9.8 - 14.8]；其中包括125例EGFR突变患者，ORR为11.3%，中位PFS为2.1个月，中位OS为 10个月，均低于平均水平及存在K-RAS突变或B-RAF、Her-2、MET exon14突变的患者。亚组分析结果显示，PD-L1表达＞ 1%的患者PFS显著优于PD-L1阴性患者，具有显著性差异；而免疫治疗疗效与EGFR的突变亚型或治疗线数无关。

2 PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物用于EGFR突变NSCLC的研究

TATTON[11]是一项评估三代EGFR-TKI奥希替尼联合PD-L1抑制剂Durvalumab治疗EGFR突变NSCLC的Ⅰb期临床研究。该研究将患者分为TKI初治组（剂量扩增疗法）和耐药组（剂量爬坡疗法）。结果显示，11例TKI初治患者ORR为70%；23例TKI经治患者中，T790M阳性突变患者ORR为67%，T790M阴性突变患者ORR为21%。在治疗的过程中，59%的患者由于不良反应而被迫终止治疗，尤其是间质性肺疾病的发生率高达38%，且15%是3 - 4级，远高于奥希替尼（2.9%）或Durvalumab（2%）单药。

IMpower150[12]是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，用以评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合化疗同时联合或不联合贝伐珠单抗在未接受过化疗的Ⅳ期非鳞NSCLC中的疗效及安全性。患者被按1︰1︰1的比例随机分为Atezolizumab+卡铂+紫杉醇组（A组）、Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（B组）、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组）。2018年ESMO ASIA上报告了该研究纳入的124例存在EGFR突变患者的治疗结果：A组ORR为33.6%，缓解持续时间（DOR）为5.6个月，B组ORR为70.6%，DOR为11.1个月，C组ORR为41.9%， DOR为4.7个月；A组PFS 6.9个月，B组10.2个月，C组6.9个月，将B组与C组比较HR = 0.61（95%CI： 0.36 - 1.03）；A组OS为21.4个月，B组未达到，C组为18.7个月，将B组与C组比较HR= 0.61（95%CI： 0.29 - 1.28）。此外，既往已行EGFRTKI治疗的患者，A组PFS 5.7个月，B组9.7个月，C组6.1个月，将B组与C组比较HR = 0.42（95%CI：0.22 - 0.80）；A组OS为14.0个月，B组未达到，C组17.5个月，将B组与C组比较HR = 0.39（95%CI：0.14- 1.07）。该研究结果表明，对于EGFR突变Ⅳ期非鳞NSCLC患者，无论有无TKI治疗史，Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的联合方案都能给患者带来显著的ORR和OS获益。但我们应该注意到，该研究只是回顾性的亚组分析，因此，需要进一步的大样本量的前瞻性随机对照试验进行验证。

KEYNOTE-789是评估PD-1抑制剂Pembrolizumab联合或不联合化疗用于存在EGFR突变且TKI耐药的晚期NSCLC治疗疗效的一项前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究。目前该研究正在进行入组，主要研究终点包括OS和PFS。我们期待该研究能够揭示PD-1抑制剂联合化疗对EGFR突变肺癌患者的疗效。

基于以上研究，得出结论如下：1）PD-1/PD-L1抑制剂单药并不能让EGFR突变患者（无论有无TKI治疗史）有更多的获益；2）PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI不仅不能改善该类患者的治疗效果，反而显著增加不良反应的发生；3）PD-L1抑制剂联合化疗及抗血管生成治疗，为该类患者带来了新的曙光。

3 EGFR突变对NSCLC患者应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效影响机制探讨

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中取得了巨大进展，但其单药在EGFR突变NSCLC患者的应答率较低。依据目前相关研究结果，PD-L1表达情况、肿瘤微环境中免疫状态及肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）是EGFR突变影响NSCLC患者免疫治疗疗效的主要因素，我们也将从这三方面阐述相关机制。

依据既往研究，PD-L1高表达的患者更能从PD-1/PD-L1抑制剂获益。一些基础研究显示EGFR突变可以上调PD-L1表达[13-16]，但多项临床研究结果却显示EGFR突变对PD-1/PD-L1的表达存在负向调控作用[17-19]。由于相关研究结果存在冲突，所以目前仍不能通过PD-L1的表达率来很好的解释EGFR突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂单药应答率较低的原因。肿瘤微环境中浸润的淋巴细胞和炎性细胞与NSCLC患者的生存率相关[20-21]。EGFR突变可以通过下调CD8+T细胞[17,18,22]，上调调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）[23-26]以及由肿瘤特异性T细胞产生的干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）[27]来进一步影响肿瘤微环境，最终使其达到免疫抑制状态。TMB越高即肿瘤基因组编码区的突变总数越高，肿瘤产生的新抗原越多就越容易被免疫细胞识别，有利于免疫应答的发生。但相关研究表明，EGFR突变患者却具有低TMB，且EGFR敏感型突变较野生型或其他突变类型的TMB更低[17]。

4 总结与展望

综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂单药针对EGFR突变晚期NSCLC在EGFR-TKI耐药前后患者的临床获益均较低，所以PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗需谨慎选择。PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合治疗，不仅不能改善突变患者的治疗效果，反而显著增加不良反应的发生。既往回顾性研究显示，Atezolizumab联合化疗及贝伐珠单抗可显著改善EGFR突变患者TKI耐药后的PFS和OS，因此是值得尝试的临床方案。同时，EGFR突变可能是通过影响PD-L1表达、肿瘤微环境以及TMB来影响PD-1/PD-L1抗肿瘤效应，可以在以后的研究中进一步探索，以期为EGFR突变晚期NSCLC患者带来新的希望。