1例华法林联合卡培他滨致结肠癌患者消化道出血病例分析

袁晓刚，高 攀，杨彦伟

（河南大学第一附属医院，河南 开封 475001）

肿瘤患者是血栓形成的高危人群，据统计肿瘤患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）发生率为非肿瘤患者4 ～ 7倍[1]。华法林是双香豆素衍生物，是目前治疗及预防血栓栓塞最有效的药物之一，且价格较为低廉，在实体瘤并发血栓形成的患者中，74%的患者选择了华法林作为一线抗凝药物[2]。但华法林治疗窗窄，药物代谢及作用过程易受多种因素影响，且个体差异大，出血风险高，在肿瘤患者中应用更需谨慎。卡培他滨是氟尿嘧啶的口服前体药物，用于晚期乳腺癌和消化系统肿瘤等多种实体瘤的治疗，临床应用非常广泛[3-4]。现报道1例因乙状结肠癌肝转移伴肺栓塞患者服用华法林和卡培他滨致消化道出血的病例，以期为临床关注华法林的安全使用，降低用药风险提供参考。

1 病例概况

患者，女性，50岁。2018年1月无明显诱因出现上腹部疼痛，伴排便习惯改变、排便困难，渐加重。2018年4月7日入当地医院治疗，行腹部CT平扫+增强示：乙状结肠-降结肠交界处癌，伴肝多发转移。结肠镜示：距肛门28 cm乙状结肠处见隆起型肿物，表面糜烂，管腔狭窄，内镜不能通过，病检弹性差。活检病理示：乙状结肠中分化腺癌。住院期间患者出现乏力、左下肢疼痛，查凝血指标：D-dimer 10.47µg·mL-1。4月12日行肺动脉CT血管造影（CTA）示：双肺多发动脉急性肺栓塞，肝多发转移瘤。患者无明显胸闷、气短、呼吸困难，无胸痛、咯血，给予口服华法林3 mg，qd抗凝，4月20日开始口服卡培他滨1.0 g，bid（每疗程21 d，服用14 d后停药7 d）抗肿瘤治疗，期间未监测凝血指标。为进一步检查及治疗于4月28日入我院。

否认其它病史及食物药物过敏史。

入院查体：T 36.2 ℃，P 98次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高156 cm，体质量48 kg，体表面积1.41 m2，KPS评分70分。

入院诊断：乙状结肠中分化腺癌肝转移；肺栓塞。

2 主要治疗经过

患者入院后查凝血功能：INR 3.41，PT% 22.0%，PT 34.4 s，APTT 83.1 s，D-dimer 3.36 μg·mL-1；血常规：RBC 4.13×1012·L-1，血红蛋白测定110 g·L-1，PLT 336×109·L-1；便常规、尿常规未见异常。将华法林减量为2.25 mg，qd继续抗凝治疗。5月3日复查凝血指标：INR 4.56，患者当日已服用华法林，给予停用次日华法林医嘱。患者夜间排血便4次，量约180 mL，予维生素K1、蛇毒血凝酶止血，质子泵抑制剂抑酸对症治疗，并嘱患者停服卡培他滨。治疗期间患者仍排血便，5月4日查凝血指标：INR 4.67，PT 44.0 s，Hb 71 g·L-1，PLT 250×109·L-1。5月6日查血常规：RBC 1.86×1012·L-1，Hb 51 g·L-1。予输注红细胞、血浆扩容、纠正贫血，止血，营养支持等对症治疗。5月8日患者凝血功能逐渐改善，INR 1.31，PT 16.3 s，D-dimer 1.35 μg·mL-1，未继续便血。此后多次复查血常规：Hb稳定在80 g·L-1左右，多次复查凝血功能INR 1 ～ 2，D-dimer 1 ～ 2 μg·mL-1，后调整抗凝方案为达肝素钠5000 iu，皮下注射，bid，患者未再发生便血。

3 讨论

3.1 患者出血原因分析

华法林为口服维生素K（vitamin K，VK）拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型VK无法还原为有活性的还原型VK，阻止VK的循环，干扰VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化从而达到抗凝目的。

华法林治疗窗狭窄，剂量变异性差异大，量效关系与多种因素有关，主要包括疾病因素，如甲状腺功能低下、肝功能低下、充血性心力衰竭、营养不良；食物与华法林的相互作用；药物之间的相互作用；患者本身的CYP2C9和VKORC1遗传多态性[5]。其中，药物因素在临床中影响较多。

华法林是人工合成的消旋异构体（R/S），S型经肝脏CYP2C9代谢，R型由CYP3A4等酶代谢，其中S异构体比R异构体抗凝效率高3 ～ 5倍[6]。卡培他滨是肝药酶抑制剂，可抑制CYP2C9活性，从而减少S型华法林代谢，使清除减慢，出血风险增高。二者合用凝血指标改变和/或出血多发生在卡培他滨应用数天至数月内，也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到[7]。日本学者发现，INR峰值主要出现在华法林和卡培他滨联合用药的32 d，INR可较联合用药前单独应用华法林升高3倍。在停用卡培他滨后15 d后，INR才恢复到联合用药前水平[8]。

患者因诊断为肺栓塞和结肠癌给予华法林和卡培他滨联合治疗13 d， 4月28日入院后查INR 3.41，给予降低华法林的给药剂量至2.25 mg，qd，5月3日复查INR升高至4.56，并出现消化道出血。患者发生出血时间与研究发现出血多发生在卡培他滨应用数天至数月内的时间相符，降低华法林给药剂量后INR仍持续升高也提示药物相互作用对凝血指标的影响。该患者近期饮食没有明显改变，其他药物应用也基本没有变化，故考虑卡培他滨影响华法林抗凝作用的可能性大。

3.2 华法林在肿瘤患者应用安全性建议

3.2.1 评估患者出血风险 首先，应用抗凝治疗之前应充分评估患者出血风险，预防出血事件的发生。抗凝治疗的禁忌症主要包括：近期中枢神经系统出血、颅内或脊髓高危出血病灶；活动性出血（大出血）：24 h内输血超过2 U；慢性有临床意义的可测量出血＞ 48 h；血小板减少症（血小板＜ 50×109·L-1）；血小板严重功能障碍（尿毒症、用药、再生障碍性贫血）；近期进行出血风险很高的大型手术；凝血障碍基础疾病；凝血因子异常（如：Ⅷ因子缺乏症，严重肝病）；PT或APTT升高（狼疮抑制剂除外）；腰麻或腰椎穿刺；高危跌倒（头部创伤）[9]。

3.2.2 关注华法林与其他药物的相互作用 除外机体因素，药物相互作用也是影响华法林作用效果的重要因素。与华法林存在相互作用的药物非常多，其中与华法林存在药物相互作用的抗肿瘤药物包括厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、他莫昔芬、卡培他滨、替吉奥、吉西他滨等，在增加华法林出血风险方面都有相应报道[10-13]。在卡培他滨说明书中也将其列为黑框警告，建议对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药的患者，应密切监测抗凝反应指标，以及时调整华法林的用量。

3.2.3 监测INR 口服华法林2 ～ 3 d后开始每日或隔日监测INR，直到IRN达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，出院后可每4周监测1次[9]。

3.2.4 出血时的处理 如果INR ＞ 3.0 ～ 4.5（无出血并发症），可以适当降低华法林剂量（5% ～ 20%）或停服1次，1 ～ 2 d后复查INR；如果4.5 ＜ INR ＜ 10.0（无出血并发症），应停用华法林，肌内注射维生素K1（1.0～ 2.5 mg），6 ～ 12 h复查INR。INR ＜ 3重新以小剂量华法林开始治疗；如果出现与华法林相关的严重出血，应立即停用华法林，肌内注射维生素K1（5 mg）以及输注新鲜冰冻血浆等对症治疗。病情稳定后需要重新评估华法林治疗的必要性[9]。根据《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）》，肿瘤合并肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，建议应用低分子肝素，优于华法林（2B级）[14]。

综上，该患者出现严重消化道出血，考虑卡培他滨影响华法林的抗凝作用的可能性大，因此建议对于使用华法林抗凝同时有接受卡培他滨化疗的患者，应密切监测INR，及时调整华法林用量，也可选择低分子肝素替代华法林抗凝治疗。如果出现与华法林相关的严重出血，应立即停用华法林，肌内注射维生素K1以及输注新鲜冰冻血浆等对症治疗。