慢性肾脏病合并高尿酸血症患者口服别嘌醇诱发DRESS综合征1例报告

陈建丽(通讯作者) 赵孟德

（1 武威市人民医院肾内科 甘肃 武威 733000）

（2 武威市人民医院普外二科 甘肃 武威 733000）

别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶使尿酸产生减少，不加重肾脏负担，是慢性肾衰竭合并高尿酸血症时的首选药物。尤其在基层医院肾脏科，因其价格低廉，临床使用更广泛。但3%～10%的患者在治疗（1～5周）中会出现全身过敏反应，表现为皮疹、嗜酸粒细胞、发热、肝损害以及进行性肾衰竭等全身过敏反应[1]。笔者近期收治1例CKD患者口服别嘌醇诱发DRESS综合征，现报告如下。

1.病例资料

患者，男，53岁。因间断性双侧趾指疼痛18年,周身皮疹1周入院。2000年诊断痛风。2009年至2015年间断口服非甾体类消炎药物。2016年发现夜尿增多，查血肌酐147umol/L，测血压180/120mmHg，口服CCB类降压治疗。2017年底查血肌酐666.90ummol/l↑，尿素24.01mmol/L↑、尿酸549.9umol/L↑；24小时尿蛋白定量3923.1mg/24h↑；血常规：血红蛋白86g/L↓；尿常规：蛋白质3+，双肾彩超提示双肾慢性损害，诊断慢性肾衰竭；高尿酸血症。予金水宝（1.6gpo tid）、尿毒清颗粒（5g po tid）及别嘌醇（0.1g po bid）治疗。服药3周后出现全身皮肤红色斑片状改变。查肾功：尿素27.4mmol/L↑、肌酐802.1umol/L↑，口服氯雷他定无效，皮疹加重住院。既往否认糖尿病、传染病及药物、食物过敏史。入院查体：体温38.6℃，脉搏105次/分，呼吸21次/分，血压140/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），体重63kg。头面部、躯干、四肢大量红色斑丘疹，弥漫性分布，颜面轻度浮肿，双侧颌下淋巴结肿大，左侧约2cm×1.5cm×2cm，右侧约1.5cm×1.5cm×1cm。扁桃体无肿大。心、肺、腹未查及明显异常，四肢关节无畸形、红肿。实验室及辅助检查：血常规：白细胞12.04×10^9/L↑、中性细胞比率81.4%↑、嗜酸性粒细胞比率12.5%↑、嗜酸性粒细胞数1.50×10^9/L↑，肝功1：谷丙转氨酶177.1U/L↑、谷草转氨酶140.3U/L↑、总蛋白47.9g/L↓、白蛋白 30.8g/L↓、球蛋白17.1g/L↓，肾功：胱抑素C7.87mg/L↑、尿素33.90mmol/L↑、肌酐944.6 umol/L↑↑、尿酸 467.1umol/L↑，心肌酶谱：乳酸脱氢酶 571.1 U/L↑、a-羟丁酸脱氢酶 463.8 U/L↑、肌酸激酶 176.4 U/L、肌酸激酶同工酶 34.9 U/L↑，血沉：15 mm/h，补体C3 0.11 g/L↓、补体C4 0.02 g/L↓，甲功、抗核抗体、多肽抗体阴性、血管炎抗体阴性。心电图：窦性心动过速。腹部B超：双肾慢性损害。心脏彩超、胸部X线未见异常。入院诊断：1.慢性肾衰竭急性加重/CKD5期 慢性肾小球肾炎 高钾血症 高尿酸血症；2.DRESS综合征。入院静滴地塞米松（10mg/d×2d）、葡萄糖酸钙（2g/d）、维生素C（2g/d），依巴斯汀（10mg qd po），外用润肤剂（3次/d），每周12小时血液透析，硝酸酯类营养心肌，碳酸氢钠（1.0g po tid）碱化尿液等对症治疗。周身皮疹蔓延达高峰。调整甲泼尼龙静滴（80mg/d×3d→40mg/d×3d），出现三多一少症状，测空腹血糖9.1mmol/L，随机血糖18.6mmol/L，调整甲强龙（32mg/d qd）、二甲双胍缓释片（0.5g tid）治疗。2周内甲强龙分阶段减量至20mg，皮疹复发加重，复查肝功转氨酶、心肌酶谱、嗜酸性粒细胞比高于正常2倍。调整甲强龙32mg/d口服4周，周身皮疹消退。甲强龙按2～3周减原用量的10%至停药。治疗10周复查嗜酸性粒细胞比、肝功转氨酶、补体C3正常。透析前复查肾功：尿素27.3mmol/L，肌酐760umol/L，双肾体积缩小，肾脏进入终末期，行维持性血液透析。

2.讨论

目前引起DRESS的常见诱因有抗惊厥药，如卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、苯巴比妥，以及别嘌呤醇与磺胺类。但DRESS临床表现多样，诊断困难。现最常采用的是由一日本药物评估小组于2007年制定的诊断标准[2]：①用药3周后出现斑丘疹；②停用致病药物之后,症状迁延2周以上；③体温＞38℃；③肝功能异常：丙氨酸转氨酶(ALT)＞100U/L；④其他器官受累；⑤白细胞增多；⑥出现异形淋巴细胞；⑦嗜酸粒细胞增多；⑧淋巴结增大；⑨HHV-6再激活。确诊需要9项标准中至少满足7项或满足前5项。该例患者既往肾功能不全史2年，长期口服CCB类药物降压及金水宝、尿毒清等对症治疗过程中无类似皮疹及发热出现。3周前有别嘌醇使用史，现出现重型皮疹、发热、浅表淋巴结肿大、嗜酸粒细胞计数增高、肝功能异常、肾功能进展。入院完善相关检查排除其他病毒感染、自身免疫学疾病等常见皮疹原因。文献报道由于参与超敏反应的代谢产物氧化嘌呤醇主要经肾脏排泄，因此肾功能不全者易发生DRESS[3]。潜伏期多数在开始使用别嘌醇治疗后2～6周[4]。本例CKD患者应用别嘌醇3周后出现上述7项标准，符合文献报道，诊断别嘌醇诱发DRESS综合征。

明确DRESS综合征的诱因是治疗的关键。DRESS诊断一旦成立，应立即停用致敏药物和系统性应用糖皮质激素，维持水电解质平稳及营养支持，并根据病情采取措施保护其他器官受损。糖皮质激素作为治疗首选药物，尚无明确指南参考。起始剂量可根据所致药物的不同、基础疾病的情况及患者的年龄等因素决定。常用剂量为泼尼松龙(40～60)mg/d，根据临床表现调节剂量[5]。一般需用数周至数月。该例患者入院诊断明确，立即停用别嘌醇，早期给予足量甲强龙，控制发热后减量。测血糖升高，原因考虑类固醇性糖尿病，不排外DRESS继发I型糖尿病可能。甲强龙分段减量后，病情复发加重。郑捷提出糖皮质激素的合适剂量以控制发热为标准，出现症状反复时一般不加量，当外周血嗜酸性粒细胞始终升高时减量应缓慢[6]。予初期剂量维持4周，皮疹消退，复查嗜酸性粒细胞水平高，按原用量的10%缓慢减量。动态追踪20周，病情无复发，血糖正常。尿量正常，但肾脏体积偏小，进展为终末期，未继续肾穿明确病理，行血液透析治疗。故使用皮质类固醇治疗期间，需具体根据患者实际病情及相关并发症制定个性化方案，大体遵循起始足量、适当减量、长期维持原则。

慢性肾功能受损时会影响别嘌醇的半衰期和排泄时间，对药物代谢动力学产生影响，进而影响其有效性和安全性。较高的血尿酸水平及尿酸盐沉积又会影响肾功能。非布司他应用于轻中度肾功能不全的患者时，无需调整剂量[7]。我市地处西部偏远城市，经济水平不发达。临床上，CKD合并高尿酸血症患者不少见，治疗首选性价比高的别嘌醇，但对别嘌醇诱发DRESS的诊治经验不足，诊断率低。2016中国痛风诊疗指南提出别嘌醇用于肾功能不全患者时起始剂量应降低，逐渐增加剂量，密切监测有无超敏反应发生。故在临床应用时应给予正常起始剂量的半量。如并发药物超敏反应，应立即做出判断，停致敏药物，早期、适量应用免疫抑制剂，保护靶器官功能。