质子泵抑制剂与经颈静脉肝内门体分流术后肝性脑病发生的关系探讨
2019-01-05楼建梁孙军辉
楼建梁 孙军辉
（浙江大学医学院附属第一医院 浙江 杭州 310000）
全世界肝硬化的发生率高达1%，肝硬化的常见并发症是门静脉高压症，其临床表现是静脉曲张出血，腹水和肝肾综合征。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）已成为预防和治疗内镜下无法治疗的静脉曲张破裂出血和难治性腹水的一种有效和安全的治疗方案［1］。TIPS术后由于门体血分流量的增加，导致肝性脑病（HE）的发生率升高，而HE发病率和病死率增加相关［2］。
质子泵抑制剂（PPI）广泛用于临床实践，例如，在治疗胃炎或胃溃疡病。越来越多的证据表明，PPI治疗与肝硬化和门静脉高压并发症的发生有关。例如，已经发现PPI治疗与自发性细菌性腹膜炎的风险增加以及HE风险增加相关［3］。因此，我们的研究目的是分析PPI治疗对TIPS术后HE的发展的影响。
1.资料与方法
收集在2014年8月－2017年7月期间本中心进行TIPS术的189患者。在所有患者中，TIPS的适应症是由肝硬化引起的门静脉高压的临床表现。肝硬化的诊断基于影像学研究，临床发现和实验室检查。使用Child-Pugh评分和终末期肝病（MELD）评分模型评估肝功能。回顾性评估患者在住院期间进行TIPS植入的药物治疗，特别关注PPI治疗。同时分析PPI治疗的适应症。
本研究是一项回顾性观察研究。从TIPS植入当天分析患者并随访直至死亡，肝移植或最后接触。TIPS植入后一个月和三个月进行随访，如果没有并发症，则每六个月进行一次随访。主要终点是在TIPS术后6个月内根据West Haven标准评估HE。次要终点是从TIPS当天开始的无移植存活（TFS）。
统计分析采用SPSS24.0统计分析软件进行分析。P＜0.05为有统计学意义。
2.结果
2.1 患者特征
在TIPS术之前及之后，197名患者中有150名（76%）接受了PPI。值得注意的是，在116名患者（59%）中，PPI治疗的适应症仍不清楚。在其余患者中，PPI治疗的适应症为急性静脉曲张出血81例（41%）。住院期间，TIPS术后没有患者停用PPI。
2.2 根据有无PPI治疗的患者分为两组
两组患者均表现出相似的肝功能，大多数患者被归类为Child-pugh B级。在年龄，性别，肝病的病因和TIPS术的技术数据方面没有差异。术前HE事件的发生率也没有显着差异（P＞0.05）。
2.3 PPI治疗患者TIPS 术后HE发生率
PPI治疗组患者术后TIPS HE率显著高于无PPI治疗组[150例患者中有45例（30%），47例患者中有5例（11%）]（P＜0.05）。为了确定PPI治疗对TIPS后HE的发展的独立预测效果，我们进行了多变量逻辑回归模型。在调整其他已知的预测因子后，PPI治疗成为TIPS后HE的重要独立预测因素。
2.4 TIPS术前、后PPI治疗不影响TFS
在观察期结束时，197名患者中有118名（60%）已经死亡或已经移植。PPI治疗的患者中位TFS较低，为24个月，而未接受PPI治疗的患者为32个月。然而，观察到的差异无统计学意义（P＞0.05）。
3.讨论
TIPS术是治疗门静脉高压症相关并发症的一种安全有效的方法。TIPS术最主要并发症是HE的发生，其与患者病死率相关。尽管目前HE方面治疗方面有新的进展，如：利福昔明应用，TIPS技术方面的改进（使用小直径分流），但HE仍影响大约三分之一的TIPS患者［4-5］。因此，TIPS术后HE的发展风险因素的分析具有重大意义。
HE发生的病理机制是高氨血症，血液氨的主要来源是肠道细菌的蛋白质代谢.PPI已知会影响肠道微生物群的组成，导致多样性的减少和细菌分类的变化[5]。因此，PPI治疗引起的生态失调可能是HE发病机制中的决定性因素，特别是在TIPS术后。
在本研究中，我们观察到接受PPI治疗的患者中TIPS术后HE的发生率明显更高。多变量逻辑回归模型显示PPI治疗是TIPS术后HE发生的独立危险因素。
在本研究中，我们并未发现接受PPI治疗的患者TFS显着降低。然而，TIPS后HE的发展与TFS显着降低有关。因此，由于PPI治疗与TIPS后HE的增加率之间的关联，可能提出PPI治疗对TFS的间接影响。
PPI是全球范围内处方最广泛的药物之一.但是，特别是长期PPI治疗会导致严重的副作用.如前所述，肝硬化患者也有PPI治疗的负面影响。关于PPI过量使用的担忧，许多患者接受了一些PPI的永久性药物治疗而没有明确适应症.我们的研究结果也证实了这一点，绝大多数患者（76%）接受了PPI。值得注意的是，59%的患者没有明确的PPI治疗指征。然而，目前的指南不建议在治疗或预防静脉曲张出血中使用PPI。
综上，PPI治疗可能是TIPS后HE发生的独立危险因素，同时应定期评估PPI治疗的适应症，特别是在重症患者中包括肝硬化以及TIPS术前患者。
本研究的不足：①为回顾性分析研究，样本量不大；②我们的主要终点是TIPS植入后6个月内HE的初步诊断。虽然可以应用心脏生理学测试，但HE通常是临床诊断，这具有检测偏差的风险。此外，HE可能与其他神经精神疾病混淆，例如谵妄的形式。
