食管裂孔疝潜在风险因素之胶原蛋白代谢的研究进展

帕尔哈提江·阿布力米提克力木·阿不都热依木,2

食管裂孔疝（Hiatal Hernia，HH）是指腹腔压力过高或胃食管连接部（Gastroesophageal Junction，GEJ）围组织结构薄弱，导致腹腔内脏器经膈食管裂孔进入胸腔所致的疾病。食管裂孔疝发病率高达15～60%，好发于40～70岁人群，女性发病率高于男性[1]。HH的临床表现主要为胃食管反流症状，但因缺乏特异性，药物疗效欠佳，术后复发率较高，并发症较多，日益严重影响着患者生活质量。HH的发病机制尚未完全明了，在继腹腔内压增高、食管短缩学说之后[2]，研究员从组织结构改变的角度探讨HH的发病机制，并发现在GEJ周围组织（如：膈肌脚、膈食管韧带、肝胃韧带及胃膈韧带）中存在着胶原蛋白代谢异常，而且参与其中的胶原蛋白是HH发生的主要风险因素。胶原蛋白代谢异常会导致组织强度、张力的减弱及其完整性的受损，还可协同使腹腔压力增高的因素，诱发HH的发生、进展以及术后复发。与胶原蛋白代谢相关的生化因素均可成为HH发生的潜在风险因素，如基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶抑制因子、吸烟、年龄、性别以及某些结缔组织异常性疾病等。本文旨在综述国内外HH及胶原蛋白代谢相关的潜在风险因素，为进一步深究HH的发病机制奠定理论基础。

一、胶原蛋白及其生理功能

胶原蛋白是细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM)主要组成部分，占人体蛋白质总量的25～30%，主要存在于人体皮肤、韧带及血管等组织中，可对组织和器官提供结构、强度、张力以及完整性。胶原蛋白种类较多，常见的为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型，其中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白约占所有胶原蛋白含量的95%。胶原蛋白的合成依赖于前胶原蛋白由成纤维细胞分泌，并在胞外酶的作用下转变成原胶原蛋白分子。原胶原蛋白含有大量的脯氨酸及赖氨酸，在O2、VitC及Fe2＋的辅助下，经羟基化转变为羟基脯氨酸及羟基赖氨酸，它们在原胶原蛋白分子内或分子间引发胶原交联及糖基化，形成较稳定的胶原纤维，并进一步紧密排列、交织成网，形成富有弹性的真皮、韧带及血管等结构。胶原蛋白代谢主要以Ⅰ、Ⅲ型胶原比例为4：1处于动态平衡之中。Ⅰ、Ⅲ型胶原及其比例可调控胶原纤维、纤维束以及最后直径的形成。Ⅰ型胶原具有良好的高韧性及稳定性，可对抗外力冲击，而Ⅲ型胶原比Ⅰ型纤细，故稳定性较差、柔韧，可产生并维持组织的延展性及弹性。只有两者比例呈动态平衡时，组织结构才有足够的稳定性及完整性。若两者比例减少（小于4：1），可导致胶原蛋白代谢紊乱，继而导致组织的机械稳定性降低，组织变得薄弱并形成缺损，导致疝的发生及复发[3]。

二、与HH及胶原蛋白代谢相关的潜在风险因素

1、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）

MMPs是在Zn2＋、Ca2＋的辅助下降解ECM中各种蛋白质成分的水解酶，它在组织塑型、细胞外基质逆转和伤口修复过程中起重要作用。目前，已被分离鉴定出的MMPs共有23种，其中MMP-1、2、8、9、13主要参与原胶原分子经交联、糖基化转变为胶原纤维的过程。MMP-1、13主要参与I、Ⅲ型胶原分解代谢，并与切口疝、腹股沟疝以及复发疝的形成有关［4-5-6］。MMP-1可降解并清除创伤边缘的无功能前胶原，为新生的胶原纤维的更替释放空间；MMP-2主要降解Ⅳ型胶原及弹性蛋白，血清中MMP-2水平的升高，提示结缔组织成分的分解加快；MMP-9主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原及α1抗胰蛋白酶，并能加强MMP-13的溶胶原功能；MMP-13主要参与术区切口后期愈合及其组织重构。Melman等［7］报道，MMP-2在Ⅲ型HH患者组膈食管韧带中的表达高于Ⅰ型HH及非HH组，且MMP-2、8在肝胃韧带及胃膈韧带中表达高于Ⅰ型HH及非HH组，然而未发现MMP-1、3、12、13的表达，他们认为Ⅲ型HH可能是GEJ周围组织中胶原蛋白代谢紊乱的结果，之后他们进一步研究发现，在非HH患者血清及肝胃韧带中均可检测到MMP-2，并认为GEJ周围组织中肝胃韧带起主导作用，这对研究胶原蛋白代谢与Ⅰ和（或）Ⅲ型HH相关性具有一定的指导意义［8］。

2、基质金属蛋白酶抑制因子（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMPs）

TIMPs是特异性抑制MMPs的一种蛋白质，在维持胶原蛋白代谢平衡中有重要的作用。当MMPs过度降解组织中ECM成分时，被大量分泌的TIMPs可与活化的MMPs按1：1结合，继而阻止MMPs与底物相结合。

使MMPs失去活性，继而防止组织进一步受到损伤。TIMPs有4种亚型，即TIMP-1、2、3、4，其中TIMP-2是MMP-2的特异性抑制剂；据报道［9］，成纤维细胞中TIMP-1与MMP-1处于正常水平时可维持胶原蛋白代谢平衡，继而有效预防紫外线对皮肤的损害。Abci等［10］报道，腹股沟疝患者腹壁组织中TIMP-2的表达低于对照组，认为TIMP-2活性的降低可能与腹股沟疝的发生有关。Ashcroft等［11］研究发现，健康老年人TIMP-1、2的mRNA水平显著低于年轻人，这可能导致老年人对MMPs的抑制作用降低，继而导致胶原分解增加和机体结缔组织薄弱，这可能解释老年人疝发病率高的原因。

3、吸烟对胶原蛋白的影响

烟草中一氧化碳、尼古丁等毒性成分使组织缺氧，抑制胶原蛋白合成代谢，继而导致胶原蛋白代谢紊乱。吸烟患者伤口中胶原蛋白聚集少于非吸烟患者，即吸烟者伤口愈合比非吸烟者缓慢，而且吸烟患者腹股沟疝的复发率高于非吸烟患者的2倍［12］。吸烟者皮肤组织中的前胶原蛋白I、Ⅲ的含量低于非吸烟者，而MMP-8的含量高于非吸烟者，这些证据均提示吸烟者胶原蛋白代谢水平低于非吸烟者，即吸烟人群更容易发生胶原蛋白代谢紊乱，并可成为疝发生的高危人群［13］。

4、年龄对胶原蛋白的影响

胶原蛋白代谢水平可随着患者年龄的增长而明显下降。据报道［14］，与年轻人相比，MMP-2、9在中老年患者皮肤中含量较多，而其抑制剂TIMP-1、2含量较少。Shuang等［15］阐述，正常成人腹股沟区腹横筋膜中胶原蛋白含量随着年龄增长而降低，即腹股沟疝复发率与患者年龄成正比。此外，随着年龄增长慢性咳嗽、便秘、前列腺增生及长期排便困难等使腹腔压力增高的因素增多，这协同胶原蛋白代谢紊乱诱发疝的发生、进展以及复发。

5、性别对胶原蛋白的影响

老年男性术后发生腹部切口裂开的危险性是同龄女性的2倍，这是因为老年男性术后切口中胶原蛋白的沉积明显少于同龄女性［16］。雌激素可维持组织中胶原蛋白的含量，绝经前的女性体内胶原蛋白含量多于男性，绝经后雌激素水平的降低可导致体内胶原蛋白代谢紊乱，继而造成胶原纤维结构松散、抗张能力减弱，这可解释绝经后女性患者急性创伤的修复与愈合延迟于男性患者［17］。

6、结缔组织异常性疾病

先天性髋关节脱位的患儿，长大后患腹股沟疝发病率较健康男性儿童高5倍、女性儿童高3倍［18］；腹主动脉瘤患者切口疝的发病率较健康人高9倍［19］；盆腔脏器脱垂患者易合并食管裂孔疝和腹股沟疝［20］，这提示疝与多种结缔组织异常的疾病可能有交集——胶原蛋白代谢紊乱，这与结缔组织渐进性耗尽有关，疝可能是全身胶原蛋白代谢紊乱的局部表现。

7、其他因素

肥胖患者因肌肉薄弱、腹壁松弛度弱、腹腔压力过高和易发生切口感染，可成为疝发生及复发的另外一个高危人群［21］，这可能与胶原蛋白代谢紊乱有关［22］。VitC和Fe2＋是参与胶原蛋白纤维合成及成熟所必须的辅助因子，Zn2＋、Ca2＋参与MMPs降解胶原蛋白的过程，它们的缺乏影响胶原蛋白代谢，继而可能导致疝的发生［23］。Asling等［24］指出可编码Ⅲ型胶原的COL3A1基因与HH的形成有关，而且此基因在胃食管反流病及HH家族中较普遍。

三、总结与展望

目前在国内外有关胶原蛋白代谢与腹股沟疝、腹壁疝及复发疝的研究较多，而有关胶原蛋白代谢与HH相关性研究甚少并且观点尚未达成共。Henriksen［25］在多项研究中发现，在原发性切口疝、复发性切口疝、腹股沟直疝及斜疝患者的组织中I：Ⅲ型胶原比例均低于对照组，并认为疝是全身胶原蛋白代谢紊乱的局部表现。Brown等［26］研究发现，在Ⅲ型HH患者中I：Ⅲ型胶原比例高于对照组或者与对照组持平；在I型HH患者膈食管韧带、肝胃韧带及胃膈韧带中Ⅲ型胶原蛋白均低于非HH组和III型HH组，他们认为胶原蛋白代谢紊乱可能不是HH的发病机制。Diemen等［27］提出，在HH患者膈食管韧带中I、Ⅲ型胶原及胶原总含量比非HH患者低60%，这可能导致膈食管韧带质量的变化继而导致HH的发生。

Fei等［28］研究证实，HH患者膈肌脚及GEJ周围组织中肌间纤维间隙扩张、肌管结构肿胀、肌原纤维及肌肉结构的变性。电镜下胶原蛋白和结缔组织并未发生形态或结构的改变，这与Ardeleanu等［29］报道的“HH患者的膈肌脚异常，表现为肌纤维百分比降低，血管百分比增加、间质空间增加的”的结论相符合。Curci等［30］报道，HH患者肝胃韧带及膈食管韧带中弹性蛋白比非HH组减少50%，表明弹性蛋白作为ECM的成分，为结缔组织提供弹性并在组织伸展、静止以及回归自然状态方面起重要的作用［31］。以上证据充分表明，HH的发生及复发与GEJ周围组织结构的薄弱密切相关，具体机制需进一步深究。

至今，TIMPS、MMPs等胶原蛋白代谢相关因素被认为是多种疝发生、发展及其复发的潜在风险因素，而它们与HH相关性研究甚少。腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）疝有着密切的联系，用多西环素（MMPs阻滞剂）干预术前或术后AAA患者能预防其进展及复发［32］，假如AAA与疝均为全身胶原蛋白代谢的局部表现存有共同的发病机制，我们能否也应用MMPs或TIMPs抑制剂等药物预防HH的发生，减缓其进展以及改善其预后。我们可以进一步研究I型、Ⅲ型胶原蛋白两者比例以及胶原总含量，多种MMPs、TIMPs在非HH、原发性HH及复发性HH患者GEJ周围组织中的含量变化，进一步深究HH的病理生理机制。通过本研究，我们在HH术后控制腹腔压力增高的基础上，通过提高GEJ周围组织的强度、张力以及完整性，可能降低HH患者复发率及改善其预后。