基于“心与小肠相表里”审视冠心病与肠道微生物的关系

冠心病(CHD)是指冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血或坏死而引起的疾病。2002年—2015年中国冠心病死亡率呈增长趋势[1]，因此探索新的冠心病预防和治疗机制具有重大意义。肠道微生物是人体组成的一部分，其变化影响人体的健康，并产生疾病[2]。肠道菌群对多种疾病的影响与中医整体理论具有相似之处，中药通过汤剂口服的模式产生临床疗效，必然与肠道微生物产生相互作用。研究表明肠道微生物可能通过免疫系统或代谢调节机制影响冠状动脉疾病，可能成为冠状动脉疾病的诊断标志物和治疗方法[3]。

1 “心与小肠相表里”理论依据

中医学理论认为，手少阴经属心络小肠，手太阳经属小肠络心，“心与小肠相表里”。心主血脉，心阳之温煦，心血之濡养，有助于小肠的化物功能；小肠主化物，泌别清浊，吸收水谷精微和水液，其中精微部分经脾气转输于心，化血以养其心脉；心火移热于小肠，泌别清浊功能失司，小肠火随水液经三焦下注膀胱，引起尿少、尿赤涩痛、尿血等；而小肠有热亦可循经上炎于心，可见心烦、舌赤糜烂等[4]。大量研究认为，中医理论“心与小肠相表里”有丰富的历史渊源，如“医圣”孙思邈在其《备急千金要方》中言：“心与小肠俱虚的临床表现：左手寸口人迎以前脉阴阳俱虚者，手少阴与巨阳经俱虚也。病苦洞泄，若寒少气，四肢厥，肠澼，名曰小肠俱虚也”，又言：“心前受病，移于小肠，心咳不已，则气与咳俱出。”

2 胆固醇与肠道菌群

2.1 胆固醇与冠心病 胆固醇水平升高是冠心病发生、发展的主要危险因素[5]，一项观察胆固醇代谢与冠状动脉严重程度关系的研究提示：胆固醇高吸收低合成与冠状动脉严重程度有明确的联系[6]。血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病的危险因素，饮食和治疗方案的目标是降低血清LDL-C，以降低冠心病的发病率和死亡率[7]。过量的血浆胆固醇积聚在血管壁的巨噬细胞中，伴随着相关的炎症反应导致动脉粥样硬化病变的形成[8]。胆固醇逆向转运包括胆汁途径和非胆汁途径，非胆汁途径主要将胆固醇运送至小肠，然后分泌到肠腔[9]。调节肠道微生物可以降低胆固醇的逆向转运[10-13]，使胆固醇水平得到控制，从而减少冠心病的发生。

2.2 胆固醇异常与小肠的关系 小肠从饮食中吸收胆固醇是人体获得胆固醇的重要途径，肝脏分泌的胆汁和脱落的消化道上皮细胞在流经小肠时，其中含有的胆固醇也可以被重新吸收利用，小肠胆固醇吸收对于维持人体胆固醇代谢平衡至关重要[12]。实验研究发现，缺乏Niemann-Pick C1(NPC1)类似蛋白NPC1L1的小鼠，其胆固醇吸收率下降，胆固醇转运使游离胆固醇从肠腔进入肠道吸收，使肠道内厚壁菌门数量增加，拟杆菌门数量下降，提示肠道胆固醇的含量具有改变肠道微生物的潜力[13]。目前有多篇文献报道，人群中影响NPC1L1正常功能的自发突变通常与较低的LDL-C水平和低心血管疾病风险具有关联性[14-16]。临床报道使用依泽替米贝治疗可抑制胆固醇吸收[17]，每日10 mg的剂量降低 LDL-C 水平>15%[18]。由此得出，NPC1L1介导的小肠胆固醇吸收过程可作为治疗高胆固醇血症的作用靶点，可以研发高效的胆固醇吸收抑制药物，用于冠心病等心血管疾病的防治。

2.3 肠道微生物与胆固醇的关系 肠道微生物能够调节宿主胆固醇代谢[19]，其能影响小肠胆固醇吸收的速率。研究表明膳食胆固醇影响胆汁酸代谢，胆汁酸影响肠道微生物[20]。肠道内的一些正常微生物可产生胆固醇氧化酶，加速胆固醇的降解，从而维持体内胆固醇的正常水平[21-22]。肠道微生物转化胆碱和左旋肉碱为三甲胺 (trimethylamine， TMA)，它随后被代谢为氧化三甲胺 (trimethylamine oxide， TMAO)。TMAO可能增加泡沫细胞的形成，降低胆固醇的逆向转运，从而增加动脉粥样硬化的风险[23-24]。一项实验研究在小鼠饲料中添加富含脂类磷脂酰胆碱的食物，造模(高脂血症)成功后平均分成正常组和肠道菌群抑制组(注射广谱抗生素3周)，肠道菌群抑制组显著降低了胆碱诱导的巨噬细胞、泡沫细胞的形成[25]。因此，发现饮食依赖性磷脂酰胆碱代谢的肠道菌群失调和心血管疾病发病机制之间的关系，这也为动脉粥样硬化性心脏病的新诊断试验和治疗方法的发展提供了机会。

3 冠状动脉炎症反应与肠道微生物

动脉粥样硬化是与心血管功能障碍相关的慢性炎症性疾病，它是由血管损伤或氧化损伤后血管中的血管病变或斑块发展而来的[26-27]。斑块主要由血细胞、泡沫细胞、脂类和钙离子积累的蛋白组成[28- 29]，最终使血管扩张、血管堵塞和血管血流被抑制，导致血管壁破裂[30-31]。健康的肠道微生物可以加速机体新陈代谢，增强抗感染和炎症的抵抗力[32-33]。肠上皮细胞是单层细胞，负责维持宿主和肠内容物之间的黏膜屏障，这对保护宿主免受感染和炎症是非常重要的[34-35]。肠道微生物群可以防止不适当的炎症发展，反过来又允许肠道微生物群在特定炎症情况下存活[36]。因此，肠道微生物群与宿主上皮免疫系统之间的交流有助于控制黏膜炎症的水平[36]。几项研究表明黏膜屏障功能的破坏和随后的肠道微生物群来源的内毒素血症可能导致心脏代谢疾病[37-40]。肠道是一种需要血液的器官，由于血流量减少其绒毛和微绒毛容易发生功能性缺血。动脉在绒毛顶部附近形成密集的毛细血管网络，这种解剖结构允许氧气从动脉逆流交换到静脉沿脉内的血管，这导致从基部到绒毛末端的组织氧浓度梯度下降[41]。在心力衰竭病人中，由于心排血量减少，肠道内的低灌注和充血会进一步破坏肠道的屏障功能，并通过细菌移位促进全身炎症，可能导致病情进一步恶化[42-43]。补充益生菌可以增加紧密连接蛋白及胰高血糖素样肽-2表达的水平，胰高血糖素样肽-2可刺激肠黏膜生长，与紧密连接蛋白共同提高肠屏障功能，避免细菌纵向移位，降低血管内炎症水平[44]。

4 中药及其复方对肠道微生物的影响

黄连生物碱可以调节肠道微生物菌群[45]，能够恢复由高脂高胆固醇饮食造成的肠道微生物菌群失衡。对肠道微生物失调的小鼠模型灌胃七味白术散汤剂后，细菌总数、酵母菌、乳酸菌和双歧杆菌等均有明显的增加，霉菌数目降低，调整了肠道微生物的数量比例，恢复了菌群平衡[46]。董开忠等[47]观察参苓白术散对抗生素诱导的肠道菌群失调小鼠的影响，对造模成功的参苓白术散低、中、高剂量组连续给药7 d，结果显示其双歧杆菌、乳酸杆菌较模型组升高，显示参苓白术散能够有效调节抗生素引起的肠道微生物菌群失调。大量单味苦寒类中药如黄连、贯众、板蓝根、金银花等均能保护肠道内微生物菌群生态平衡[48]。

5 针灸对肠道微生物的影响

针灸对肠道菌群具有调节作用，能明显改善肠道菌群的多样性及有益菌群的数量。许维丹等[49]观察中药配合针灸对肝硬化病人肠道微生物的影响，发现与治疗前相比，乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显升高，肠球菌、肠杆菌数量明显降低。周莉萍等[50]从微生态学角度探索针灸减肥与肠道菌群调整的相关性发现：针刺治疗后肥胖病人肠道菌群中需氧菌总数、厌氧菌总数、肠球菌均显著减少，类杆菌明显增加。侯天舒等[51]观察电针对溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群的影响发现：电针能提高模型大鼠肠道菌群的丰度值及多样性指数，使肠道菌群中乳酸杆菌、毛螺科菌含量增加，双酶梭菌含量降低。虽然研究较多，但目前未见针灸对冠心病病人肠道菌群影响的相关报道，值得深入研究。

6 结 语

胆固醇的吸收和代谢、冠状动脉硬化斑块的炎症损伤等均与肠道微生物的作用具有密切相关性，肠道微生物可以通过调节宿主胆固醇代谢、改变炎症反应等过程影响冠心病，三者之间存在紧密相关的联系，充分体现了“心与小肠相表里”理论。基于中医理论“心与小肠相表里”，可以利用中医药调控肠道微生物的动态平衡达到预防冠心病等心血管疾病的效果。虽然目前对于冠心病与肠道微生物之间的紧密调节关系并未清晰，但为临床方案的选择和冠心病新药的研发提供了全新的视角，为中西医结合治疗冠心病开辟了新的思路。