1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例分析

杨彦伟，王伟兰（.河南大学第一附属医院，河南 开封 47500；.解放军总医院临床药学中心，北京 00853）

1 临床资料

患者，男性，91 岁，2018 年5 月出现咳嗽、活动后气促，症状逐渐加重。2018 年6 月于当地医院诊断为左肺腺癌伴左侧胸膜转移、胸腔积液；左侧胸膜免疫组化结果示：CK7（+）、EMA（部分+）、TTF-1（-）、CK5/6（-）、P40（-）、D2-40（-）、CR（-）、Ki-67（5%）。考虑患者高龄，化疗风险大，建议口服盐酸埃克替尼片靶向治疗；患者6 月17 日开始口服盐酸埃克替尼片（125 mg，tid），同时胸腔注入重组人血管内皮抑制素注射液（45 mg，qw）控制胸水，无不良反应的发生。6 月25 日血液基因检测示EGFR、ALK、C-MET、ROS-1、KRAS、BRAF 均未见突变。7 月16日患者入我院复查，左肺下叶背段主动脉旁可见软组织肿块影，较前略增大，评价为疾病稳定（stable disease，SD），建议免疫治疗，因外院胸膜活检标本量未行PD-L1检测。7 月20日行第1 周期免疫治疗，给予帕博利珠单抗100 mg（默沙东公司，规格100 mg/4 mL，批号7302614A12），ivgtt。患者用药2 d后出现间断发热不伴有寒战，最高体温可达38.5 ℃。8 月1日患者为进一步检查及治疗入院，入院时精神状态较差、咳嗽、气促、食欲差。否认其它病史及药物食物过敏史。入院查体：T 37.4 ℃，P 71次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/45 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高168 cm，体质量47 kg，KPS评分60分，体表面积1.47 m2。入院诊断：左肺腺癌（cT2N2M1a Ⅳ期）胸膜转移，左侧胸腔积液。入院检查：WBC 7.36×109·L-1，N 0.714，RBC 3.27×1012·L-1，血红蛋白94 g·L-1，PLT 100×109·L-1，CRP 9.0 mg·dL-1。

患者8月2日行胸部CT检查提示：左肺下叶背段肿块，伴周围肺不张，与7 月18 日肺部CT 比较肿块略增大；左肺大量炎性渗出。考虑帕博利珠单抗所致免疫相关性肺炎可能性大，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，iv），同时给予吸氧，莫西沙星注射液抗感染，盐酸氨溴索注射液、二羟丙茶碱注射液化痰平喘等对症治疗。治疗前行痰培养。8月3 日血气分析结果示：氧分压71.2 mm Hg，二氧化碳分压33.2 mm Hg，氧饱和度测定94.6%。8月4日患者喘憋情况明显好转，体温正常。痰培养结果：草绿色链球菌。8 月5 日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20 mg，qd，iv。8 月9 日再次复查胸部CT，提示左肺下叶背段肿块，伴周围肺不张，与8月2日肺部CT比较肿块略有所缩小；左肺下叶炎性渗出较8月2日明显吸收。8月10日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改为口服甲泼尼龙片16 mg，qd治疗，此后逐渐减量至停药。2018年8 月14 日患者出院，建议停免疫治疗，继续口服盐酸埃克替尼片治疗。

2 讨论

免疫治疗是当今备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式，尤其是PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展[1]。中国食品药品监督管理总局在2018 年也批准了PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）上市。PD-1 受体抑制剂所特有的不良反应即免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），虽然总体发生率比较低，但如果临床缺乏足够的认识，可导致严重甚至致命性的后果。

2.1 帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎关联性评价

本例患者给予帕博利珠单抗后11 d 出现免疫相关性肺炎，符合时间相关性；免疫相关性肺炎在帕博利珠单抗注射液说明书及相关文献中有描述，属于已知的不良反应类型；帕博利珠单抗停药后13 d影像学检查提示左肺大量炎性渗出，经糖皮质激素治疗后明显缓解；未再次用药；给予帕博利珠单抗治疗期间并未使用其他免疫调节药，且患者的症状表现为irAEs，与肺癌的进展表现有明显差异。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准[2]，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”。

2.2 帕博利珠单抗在非小细胞肺癌中的应用

帕博利珠单抗是一种高选择性的人源性IgG4 单克隆抗体，通过阻断PD-1和PD-L1、PD-L2间的相互作用，从而阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，发挥肿瘤免疫作用[3]。帕博利珠单抗已被NCCN 指南推荐，用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌，包括肿瘤PD-L1 高表达（肿瘤比例评分TPS ≥50%）且EGFR、ALK、ROS1 阴性，或未知的患者的一线治疗和PD-L1 表达（TPS ≥1%）且EGFR、ALK、ROS1 阴性的患者的二线治疗。该患者高龄，拒绝化疗，因此二线冶疗选择帕博利珠单抗进行治疗，但因标本量过少未行PD-L1检测。

2.3 免疫相关性肺炎临床表现、发病率及中位发病时间

PD-1/PD-L1 抑制剂致免疫相关性肺炎常见临床表现包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、低氧、发热等。免疫相关性肺炎的影像学表现多种多样，无特异性，最常见表现为磨玻璃影、网格状影、实变、机化性肺炎样、过敏性肺炎或非特异性间质性肺炎样改变。

PD-1/PD-L1 抑制剂导致的irAEs 可累及人体的任何器官，免疫相关性肺炎的发病率为2% ～ 5%，其中，3 级及以上发病率为1% ～ 2%，因肺炎死亡的病例约占0.2%，因肺炎中断治疗的病例占0.2% ～ 4.0%。PD-1/PD-L1 阻断剂引起的免疫相关性肺炎主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5 ～ 24.3个月，中位时间为2.6个月[4-5]。肺癌患者免疫相关性肺炎的发生时间早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，这可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。

2.4 PD-1/PD-L1抑制剂致免疫相关性肺炎发病机制及治疗原则

PD-1/PD-L1 抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现irAEs。有研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂相关肺炎患者的肺活检组织中可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润[6]。另有学者对肺活检组织行PD-L1染色，结果发现肺泡腔内可见大量PD-L1高表达的巨噬细胞浸润[7]，提示可能与免疫耐受失衡导致irAEs有关。

目前研究认为PD-1/PD-L1 抑制剂致免疫相关性肺炎的高危因素包括肺癌或既往存在肺气肿、哮喘、肺纤维化、肺部放疗病史的患者[8]。还有研究[9]认为治疗白细胞总数的增加和淋巴细胞计数的减少是发生3/4 级irAEs 的高危因素。该患者的高危因素主要为肺癌。

多个研究[10-12]结果显示，免疫相关性肺炎的治疗策略取决于肺炎分级。目前免疫相关性肺炎的治疗推荐使用糖皮质激素并密切评估病情，但是还没有标准的用法用量，国内也没有相关的指南。ESMO免疫治疗的毒性管理指南推荐对于仅有影像学改变而缺乏临床症状者（1 级），推荐随访和监测；轻中度症状（2级）和重度症状/有生命危险者（3 ～ 4级）分别推荐1 mg·kg-1·d-1和2 ～ 4 mg·kg-1·d-1泼尼松龙治疗。糖皮质激素治疗2 d 后若无好转征象，应尽早加用英夫利昔单抗、MMF 或环磷酰胺等免疫抑制剂。对于无法完全排除感染病因的3 ～ 4 级肺炎，指南推荐在使用糖皮质激素的同时进行经验性广谱抗感染治疗[13-14]。而ASCO/NCCN指南推荐的治疗强度弱于ESMO指南，对3 ～ 4级肺炎推荐1 ～ 2 mg·kg-1·d-1甲泼尼龙或泼尼松龙。对于3 ～ 4 级免疫相关性肺炎，应永久停止免疫治疗。

目前国内还没有针对irAEs 的特定分级标准，参考美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）第四版，该患者可判定为3 级肺炎，立即给予糖皮质激素治疗，因患者91岁高龄，故给药剂量小于ESMO 相关指南推荐剂量，同时给予经验性抗感染治疗。患者应用糖皮质激素2 d 后咳嗽、气促等症状迅速改善，肺部CT也提示左肺炎性渗出明显吸收，提示激素治疗有效。

综上，PD-1/PD-L1 抑制剂对于肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌等恶性肿瘤疗效显著，可延长患者总生存期，其逐渐应用于临床，使越来越多的患者出现irAEs。尽管PD-1/PD-L1 抑制剂相关肺炎发生率不高，但严重的免疫相关性肺炎如处理不及时甚至可能危及生命。建议临床医生应了解PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关性肺炎的发病特点、临床表现、影像学特征及治疗原则，尤其对于有高危因素患者，应密切监测，以降低用药风险，改善患者预后。