1例行血浆置换的重症肾衰竭患者联合使用抗感染药物的药学监护

蔡 乐，雷雪梅，汤智慧，王东晓，朱 曼（.解放军总医院药学部，北京 00853；.来宾市中医医院药剂科，广西 来宾 54600）

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种临床急重症，以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征。典型的临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害。TTP 发病急骤病情凶险，如不及时治疗，病死率可达90%[1]。如果进行适当治疗，死亡率可从90%降低至10%[2]。血浆置换是TTP的主要治疗手段之一，是一种体外血液净化技术，可以去除血浆中血管性血友病因子-血小板聚合物和血管性血友病因子裂解蛋白酶自身抗体等大分子量物质[3]。本例TTP患者伴有感染和肾功能不全，血浆置换可能对药物的清除存在影响，因此治疗期间调整药物剂量是一个较为棘手的问题。本文通过对行血浆置换治疗并使用抗感染药物的患者进行药学监护，探讨肾功能不全及血浆置换对药物清除的影响及药物剂量调整的方法，以期为临床药学服务提供参考。

1 病例概况

患者，女性，20岁，主因双下肢水肿4个月余，紫癜2个月余，加重2周，于2015年3月2日入院。患者2014年10月上呼吸道感染后出现双下肢及眼睑水肿，查血肌酐446 μmol·L-1，行肾穿刺活检术，病理诊断为：IgA肾病（Lee氏分级Ⅴ级）。给予甲泼尼龙（500 mg，d1；200 mg，d2；200 mg，d3）冲击治疗3 d，随后使用40 mg 甲泼尼龙治疗4 周，其后激素规律减量。2014年12月，患者双下肢出现出血点，血小板下降，血小板计数为87×109·L-1。2015年1月，患者复查血小板计数为66×109·L-1。2015 年2 月，患者出现畏寒、发热，体温最高达39.7 ℃，伴膝关节、踝关节疼痛，四肢、胸、腹部均出现出血点，给予头孢甲肟、伏立康唑抗感染治疗，体温降至正常，但紫癜无缓解，伴双下肢乏力。为进一步诊治收入院。患者无心脏病、糖尿病、精神疾病等基础病，否认药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 36 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高160 cm，体质量64 kg，BMI 25 kg·m-2。发育正常，营养中等，满月脸，神志清醒，查体合作。四肢、胸、腹部皮肤散在大量出血点，背部散在少许出血点，压之不褪色。呼吸运动正常，双肺呼吸音粗，右肺可闻及湿性啰音。心、腹查体未见明显异常。双下肢中度浮肿。

辅助检查（2015 年3 月3 日）：血常规：血红蛋白80 g·L-1、红细胞计数2.71×1012·L-1、白细胞计数5.84×109·L-1、中性粒细胞百分比85.3%、淋巴细胞百分比10.6%、血小板计数39×109·L-1；血生化：总蛋白47.9 g·L-1、血清白蛋白32.1 g·L-1、尿素40.80 mmol·L-1、肌酐509.7 μmol·L-1、血清尿酸644.4 μmol·L-1、钾5.77 mmol·L-1。

入院诊断：1）慢性肾功能不全（CKD 5 期）；2）IgA肾病（Lee氏分级Ⅴ级）；3）血小板减少性紫癜；4）肺部感染；5）高钾血症。

2 治疗经过及药学监护

患者入院第2天，晨起出现癫痫发作，牙关紧闭、全身抽搐、双眼向左凝视、呼之不应。入院第3 天出现高热，最高体温39 ℃。综合患者血小板减少（血小板最低14×109·L-1）、溶血性贫血（血红蛋白最低54 g·L-1，红细胞形态可见泪滴形、盔形、点彩红细胞）、肾脏损害、神经系统症状以及发热等临床表现及实验室检查指标，考虑TTP 可能性大。请血液科及输血科会诊后，分别于入院后第4、5、6、9、10、11、12、15、16、17、19、22、24天，行血浆置换治疗，每次血浆置换持续时间为2 h ～ 2 h 40 min，补充新鲜血浆1645 ～ 2545 mL，去除血浆1513 ～ 2800 mL，住院期间共行血浆置换13次，并间断输注血浆、悬浮红细胞等。之后血小板和血红蛋白逐渐可维持在（82 ～ 88）×109·L-1和（88 ～ 95）g·L-1之间，全身紫癜较前明显较少。抽搐未再发作。

在抗感染治疗方面，入院后根据外院肺部CT 检用注射用替考拉宁0.2 g隔日给药，复方磺胺甲唑片0.96 g，tid治疗。经治疗，患者呼吸功能逐渐改善，未吸氧状态下查脉氧饱和度95%以上，血气分析提示未见明显异常，双肺干湿性啰音消失、无喘憋等不适症状。复查胸部CT 较前明显减轻，4 月10 日停用替考拉宁。4 月25 日，复查肺部CT 明显较前好转，停用卡泊芬净。

患者经过血浆置换、抗感染、雾化排痰、营养支持等积极治疗，病情逐渐稳定，因慢性肾功能不全（CKD 5期）于4月20日行腹膜透析置管术，术后规律腹膜透析治疗后出院。

患者为年青女性，因肺部感染使用多种抗感染药物，同时患者伴有慢性肾功能不全（CKD 5期），因病情需要临床给予多次血浆置换治疗，患者病情较为复杂，在抗感染药物的选择和剂量调整方面存在一定难度。在初始行血浆置换治疗时，医生认为血浆置换可能会大量清除药物，感染控制不佳可能与药物浓度不达标相关，考虑加大抗感染药物使用剂量。药师迅速查阅相关文献资料，结合血浆置换原理、肾功能不全抗菌药物剂量调整、患者病情及个体特点，与医生探讨并制定抗感染药物治疗方案。结合患者长期大剂量应用糖皮质激素，免疫力低下，容易发生机会性感染的情况以及患者肾功能不全和血小板低等临床表现，医生和药师考虑扩大抗菌谱，将抗感染药物调整为左氧氟沙星、替考拉宁、卡泊芬净以及复方磺胺甲查考虑肺部感染，初始给予头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g，q 12 h 抗感染治疗。入院第6 天患者再次出现高热，最高体温39 ℃，查肺炎支原体抗体阳性，真菌D-葡聚糖检测1 390.0 pg·mL-1，加用乳酸左氧氟沙星（0.3 g，qd）与醋酸卡泊芬净（50 mg，qd，首剂70 mg）抗感染治疗。患者体温逐渐恢复正常，但患者持续脉氧较低（95%以下）。入院第15 天，晨起血氧饱和度下降至90%以下，诉呼吸困难，复查肺部CT，提示肺部间质改变明显，不除外感染性改变、肺出血改变。考虑影像较外院CT 加重，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加唑联合治疗。针对血浆置换对于药物清除的影响，药师根据文献报道和药动学原理及参数，推测左氧氟沙星和卡泊芬净受血浆置换的影响较小，替考拉宁、复方磺胺甲唑片以及头孢哌酮钠舒巴坦钠可能会受到血浆置换的影响，建议调整给药时间，在血浆置换后再给予抗感染药物治疗，以减少血浆置换对药物清除的影响。由于患者肾功能不全，患者使用的多种抗感染药物均通过肾脏排泄，加大给药剂量可能会增加不良反应的发生，药师根据患者肌酐清除率，考虑患者抗感染药物的使用剂量较大，不建议再提高抗感染药物剂量，最终医生采纳药师的建议。此外，药师每日询问患者病情，并对患者血常规、C-反应蛋白、降钙素原、肝肾功能、凝血、心电图等指标等进行监测，最终患者感染得到控制，治疗期间患者未出现明显药品不良反应。

3 讨论

3.1 抗感染药物的选择

患者因发热，院外胸部CT提示右肺渗出实变影，曾应用头孢甲肟、伏立康唑等治疗。入院后，初始给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。入院第6天患者再次出现高热，最高体温39 ℃，查肺炎支原体抗体阳性，真菌D-葡聚糖1 390.0 pg·mL-1，考虑非典型病原体和真菌感染不除外，加用左氧氟沙星和卡泊芬净抗感染治疗。患者在外院治疗时已使用广谱抗菌药物，在我院初始给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗效果不佳，在治疗过程中虽留取痰培养，但未找到明确致病菌，因此经验性给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星和卡泊芬净治疗，该方案可覆盖常见革兰阴性菌、支原体以及真菌等，治疗中应注意观察患者疗效，必要时加强抗革兰阳性菌的治疗。

患者经治疗后体温逐渐恢复正常，但患者持续脉氧较低（95%以下）。入院第15 天，血氧饱和度下降至90%以下，诉呼吸困难，复查肺部CT，影像较外院CT 加重。因患者治疗后疗效不明显，药师和医生探讨后考虑扩大抗菌谱。对于加强抗革兰阳性菌的治疗方面，由于患者存在肾功能不全和血小板减少的情况，考虑到万古霉素的肾毒性风险以及利奈唑胺可能导致血小板减少的风险[4-5]，因此建议给予安全性相对较好的替考拉宁。由于患者长期大剂量应用糖皮质激素，免疫力低下，容易发生机会性感染，根据患者呼吸困难、持续脉氧较低（95%以下）、干咳等临床表现，不排除患者感染肺孢子菌肺炎的可能性。肺孢子菌肺炎的首选药物为复方磺胺甲唑，另外棘白菌素类药物卡泊芬净可以抑制肺孢子菌囊壁中β-D-葡聚糖的合成，对肺孢子菌肺炎可能具有一定作用[6]。因此停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加用替考拉宁和复方磺胺甲唑片治疗。经治疗，患者呼吸功能逐渐改善，未吸氧状态下血脉氧饱和度达95%以上，复查胸部CT较前明显减轻。

3.2 肾功能不全患者抗感染药物的剂量调整

使用主要经肾排泄的药物，须根据患者肾功能减退程度调整给药剂量及方法，并尽量避免使用肾毒性抗菌药物。该患者年龄为20岁，身高160 cm，体质量64 kg，肌酐509.7 μmol·L-1，使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率为15.7 mL·min-1，根据CKD-EPI公式计算患者肾功能减退已达CKD 5期，但因凝血功能异常，暂未行血液透析治疗，患者清除药物能力明显下降。因此根据药代动力学特点，患者使用的左氧氟沙星、替考拉宁、复方磺胺甲唑均需调整剂量；卡泊芬净主要由肝胆系统排泄，可维持原治疗量；头孢哌酮钠舒巴坦钠为复方制剂，虽然头孢哌酮钠经肾脏和肝胆系统同时排出，用于肾功能减退者可维持原治疗量，但舒巴坦钠主要经肾排泄，该复方制剂应以舒巴坦用量为参考进行药物剂量调整。药师参考热病[7]和药品说明书，根据患者肌酐清除率及病情，在用药安全性和抗感染疗效方面进行权衡，指出患者抗感染药物的使用剂量已经较大，不建议再提高药物剂量，并应严密监测药品不良反应，避免过量使用抗菌药物的风险。

3.3 血浆置换对药物清除的影响及剂量调整

血浆置换的基本过程是将患者血液经血泵引出，经过血浆分离器，利用离心或膜分离技术分离血浆和细胞成分，去除致病血浆或选择性地去除血浆中的某些致病因子，然后将细胞成分、新鲜冰冻血浆以及所需补充的置换液输回体内[8]。由于血浆置换可去除并替换患者的大量血浆，在血浆置换的同时可能会导致药物的额外清除，临床中血浆置换也可用于药物中毒的解救[9]，因此需要考虑血浆置换是否对患者合并用药的清除存在影响。

一般来说，在血浆置换期间，药物被清除的程度由药物本身的药代动力学特性、血浆置换的起始时间和血浆置换的模式等因素所决定[10]。血浆置换对药物清除的原理与其去除血液成分或血液中溶质的原理类似，血液内不与血细胞结合的药物，在血浆置换期间将得到清除。影响血浆置换时药物清除程度的药代动力学参数主要包括表观分布容积（Vd）和血浆蛋白结合率。Vd低的药物意味着其主要分布于血液和细胞外液中，因此较易通过血浆置换清除。反之，Vd大的药物，因广泛分布于细胞和组织中，则降低了其被血浆置换清除的可能。药物与蛋白结合的特性也会影响到药物的全身分布，血浆蛋白结合率高的药物通常易于经血浆置换清除，而广泛分布到血管外组织、与细胞内蛋白质结合或可以浓集于血细胞内的药物，则较难通过血浆置换去除。通常Vd较低（＜ 0.2 L·kg-1）且蛋白结合率较高（＞ 80%）的药物较易通过血浆置换清除[11]。血浆置换的时机也是影响药物清除的原因之一。有研究对头孢曲松在血浆置换时的药物清除进行评价，11例成年受试者分别于给予单剂量头孢曲松2 g后的3 h和15 h进行血浆置换，3 h组较15 h组相比清除药物的比例更高（两组清除的总药量分别为12.6% vs 5.7%，P ＜ 0.05）[12]。这可能是由于在静脉给药后或通过其他非静脉途径给药后药物处于吸收阶段立即开始血浆置换，大部分的药物尚存在于血液内，则血浆置换对药物清除的影响较大；若当药物分布达到平衡后，因药物已广泛分布于血管外的体液、组织和细胞中，血药浓度下降，此时血浆置换对药物清除的影响则相对减少。因此，应尽可能在血浆置换后给药或避免给药后立即开始血浆置换治疗，可以减少血浆置换对药物清除的影响。此外，血浆置换的持续时间、去除血浆的体积以及血浆置换的频率等因素均会影响药物清除的程度。

通过查阅文献，有研究报道在12 例患者中使用替考拉宁后立即行血浆置换治疗，血浆置换清除替考拉宁药物总量约20%（11.1% ～ 28.6%）[13]，提示替考拉宁血药浓度可能会受到血浆置换的影响。由于没有检索到该患者所用其他抗感染药物在血浆置换中药代动力学的相关研究，临床药师根据血浆置换对药物清除影响的相关特性对患者使用的抗感染药物进行分析，考虑左氧氟沙星和卡泊芬净的Vd较大，推测其受血浆置换的影响较小，而复方磺胺甲唑片以及头孢哌酮钠舒巴坦钠可能会受到血浆置换的影响。因此临床药师建议在血浆置换后再给予替考拉宁、复方磺胺甲唑片以及头孢哌酮钠舒巴坦钠或在药物分布平衡后开始血浆置换，以减少血浆置换对药物清除的影响。

4 小结

本次病例为一例肾功能不全行血浆置换治疗的患者，治疗过程中存在抗感染药物剂量优化调整的问题。临床药师积极从药学视角出发，利用药代动力学原理对抗感染药物在肾功能不全和血浆置换过程中可能受到的影响进行分析，在合理选用抗感染药物和优化给药方案等方面为临床提供了相关建议。目前对于此类特殊人群的药代动力学资料有限，如能开展有针对性的治疗药物监测，将对患者的治疗以及药师参与临床服务起到更积极的作用。