全身多处感染碳青酶烯耐药肺炎克雷伯菌1例

杨玉芳，蔡继明

（嘉兴市第二医院，浙江 嘉兴 314000）

肺炎克雷伯菌是导致院内感染的条件致病菌，易定植在患者体内，随着抗菌药物的大量使用，对碳青酶烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌不断出现，对临床医生的抗感染治疗提出了新的挑战。本院收治了1例全身多处感染碳青酶烯耐药肺炎克雷伯菌的患者，报道如下。

1 病例介绍

患者 男，69岁，因“畏寒发热1天”于2017年10月22日入院。1天前无明显诱因下出现神志淡漠、食欲下降，后出现寒颤发热，自测体温最高达38.8℃，呼吸急促，解水样便3次，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无四肢抽搐，无胸闷、胸痛，无腹胀、腹痛，无尿频、尿急、尿痛。入院当天当地医院测体温39.2℃， 查血常规：WBC 5.29×109/L，NE 57.2%，Hb 140g/L，PLT 110×109/L，CRP 128mg/L； 总胆红素62.8μmol/L，直接胆红素 6.0μmol/L，丙氨酸氨基转移酶96IU/L，门冬氨酸氨基转移酶118IU/L，白蛋白 42.4g/L，尿素氮 9.07mmol/L，肌酐 188.7μmol/L；头胸部CT示左侧颞叶及额叶软化灶，右肺下叶背段纤维灶。既往史：2个月前因“外伤致左侧颞部硬膜下血肿”在外院行 “左侧颞部硬膜下血肿清除术”，术后置气管插管、机械通气，留置导尿管、深静脉导管、鼻胃管，术后入住ICU 5天，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠针+阿米卡星针（具体用量、用法及使用疗程不详）抗感染治疗。入院查体：P 129次/min，BP 73/61mmHg，T 40.2℃，R23 次/min， 神志清、寒战、呼吸急促，双侧瞳孔等大等圆，直径0.3cm，光反射灵敏，颈无抵抗，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心律不齐，腹平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，移动性浊音阴性，肝区、双肾区叩痛均阴性，双下肢无浮肿，四肢肌力、肌张力无殊，双侧巴氏征未引出。入院初步诊断：发热待查，肠道感染考虑，感染性休克；肝肾功能不全；左侧颞部硬膜下血肿术后。入院后予补液、抗休克，去甲肾上腺素针微泵 0.24μg/（kg·min）升压，亚胺培南 1.0g，次/12h，联合万古霉素0.5g，1次/d静脉滴注抗感染。入院后查血常规：WBC 4.22×109/L，NE 77.5%，Hb 132g/L，PLT 65×109/L，CRP 130.9mg/L，PCT 79.12ng/mL；血气分析：pH7.30，PCO223.8mmHg，PO2104.0mmHg，BE-13.7mmol/L，LAC 13.2mmol/L，考虑过度通气导致呼吸性碱中毒；生化：总胆红素39.2μmol/L，直接胆红素23.5μmol/L，丙氨酸氨基转移酶84IU/L，门冬氨酸氨基转移酶117IU/L，白蛋白28.0g/L，尿素氮 11.88mmol/L，肌酐 228.3μmol/L；尿常规：白细胞 25.1/μL，红细胞 126.1/μL；床旁超声提示右肾少量积水、双侧胸腔未见明显积液。次日，体温降至36.4℃，血压升至 122/73mmHg，去甲肾上腺素针减量维持 [0.1μg/（kg·min）]。 复查血常规：WBC 12.55×109/L，NE 94.2%，Hb 111g/L，PLT 15×109/L，CRP 188.3mg/L，PCT＞100ng/mL；复查头胸腹 CT提示：左侧颞部硬膜下血肿术后，双侧基底节区、侧脑室旁及半卵圆中心腔隙性脑梗死，两肺局部间质性改变，双侧胸腔积液，右侧肾盂轻度扩张。血培养报告示找到G-杆菌。因休克难以完全纠正、补液后尿量偏少、呼吸偏促，予PiCCO血流动力学监测，气管插管，机械通气，并予以持续肾脏替代治疗。临床诊断考虑重症血流感染、感染性休克并继发多脏器功能不全，感染部位首先考虑泌尿道来源，遂行右输尿管镜下输尿管支架置入术，术中见膀胱内有絮状物沉积，右输尿管开口水肿，右输尿管下段多发小结石，有较多的脓苔。药物方面，亚胺培南剂量减至0.5g，次/6h，静脉滴注，万古霉素加量至1.0g，1次/d，静脉滴注治疗。2天后血培养报告肺炎克雷伯菌，ESBL（+），药敏提示对替加环素、丁胺卡那霉素、氯霉素敏感，对亚胺培南、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、氨曲南、庆大霉素等均耐药。当天更换抗生素，停用万古霉素和亚胺培南，改用美罗培南 2.0g，次/6h+替加环素 100mg，次/12h，静脉滴注，联合磷霉素4.0g，次/8h，静脉滴注抗感染治疗。3天后加用多粘菌素B 50万U，次/12h静脉滴注。之后感染性休克未见明显好转，仍去甲肾上腺素针微泵[0.5~1.0μg/（kg·min）]维持，降钙素原持续＞100ng/mL，PLT 下降至 1×109/L，全身出现散在瘀斑，双眼结膜出血，神志不清。痰液、尿液培养均提示为耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。复查头颅CT提示双侧侧脑室扩张。行腰穿检查提示黄色浑浊脑脊液，测脑脊液压力400mmH2O，脑脊液培养提示为耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。2天后家属放弃进一步治疗，患者因全身多处感染、感染性休克死亡。

2 讨论

碳青酶烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterrobacteriaceae，CRE）是近几年临床常见的院内感染致病菌，其中的肺炎克雷伯菌可引起肺炎、肝脓肿、血流感染等。CHINET细菌耐药监测数据显示[1-2]，泛耐药的肺炎克雷伯菌检出率逐年上升，耐药率逐年增加，至2016年肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别15.4%、17.9%。多种因素可引起CRE感染，如长时间使用广谱抗生素、基础疾病严重、ICU入住时间较长、侵入性操作等。有研究证实，长期留置导尿管容易引起产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌定植和血流感染的发生[3]，尤其是感染前3个月内有留置导尿史是产生ESBLs菌株血流感染的独立危险因素[4]。本例以发热、腹泻为首发，疾病进展快，发展为感染性休克，首诊易漏诊误诊，结合其既往史，如近期行开颅手术，术后入住ICU，有留置导尿、气管插管等侵入性操作史，曾应用广谱抗生素，推测其致病菌可能为外院住院期间遗留的定植菌，尤其是尿路中CRE的定植。该定植菌导致尿路感染，进而引起血流感染及感染性休克，加之外伤、手术史导致血脑屏障破坏，引发颅内感染。曾有国内医院对院内培养得到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株（CPKP）进行同源性分析，提示29株CRKP中有17株为同一型，这17株分离自不同科室非同一时间的不同标本，说明该院存在着产酶菌株在不同科室间的传播和流行[5]。本例发病情况也提示患者在不同医院间的流动，同样可能存在CRE在医院间传播、克隆的潜在风险。CRE的定植需要引起高度的重视，条件允许情况下建议对住院患者进行CRE的主动筛查，或者对曾有高危因素的出院患者和住院期间曾感染CRE的出院患者进行出院前的筛查，及时采取可行的防控措施。

CRE引起血流感染的治疗是对临床工作的极大挑战，合理选择抗菌药物对患者的预后至关重要[6]。最常用治疗方案为多粘菌素联合碳青霉烯类或替加环素联合碳青霉烯类，多粘菌素、替加环素、美罗培南三药联合治疗使死亡率更低[7]。替加环素是一种半合成的四环素类药，在体外对产KPC酶病原菌表现出抗菌活性，但在CRKP引起的菌血症中单一应用替加环素治疗不但无法保证疗效，还存在诱导替加环素耐药的风险[8]。现有大部分临床资料证实联合治疗优于单药治疗，尤其是对血流感染和危重症患者[9]。该例有颅脑外伤史，亚胺培南大剂量使用可能诱发癫，利用碳青霉烯类抗生素和替加环素之间一定的协同作用[7，9]，第一时间联合应用美罗培南、替加环素。尽管根据体外药敏实验证明，感染菌株对替加环素敏感，但治疗效果不佳，可能与替加环素对该菌株的最低抑菌浓度（MIC）值偏高、以及治疗浓度不够有关。因本院替加环素药敏采用的是纸片法，因此未能取得具体MIC值。尽管后来联合应用多粘菌素B，但可能已失去最佳的抗感染时机，且本院药敏试验缺乏对多粘菌素的药敏检测，无法排除该肺炎克雷伯菌菌株对多粘菌素的耐药可能。

CRE的传播与扩散是一个严重的公共卫生问题，随着CRE定植和感染的增多，医疗机构需加强院感防控工作，对定植的CRE引起足够的重视，加强主动筛查。目前对CRE感染的治疗方案有限，随着其感染率升高，替加环素、多粘菌素等药物使用频率的增加，耐药率不断增加，应当在加强防控的同时需严格控制广谱抗生素的使用，不恰当的经验性用药或失去抗生素联合应用的最佳时机均会增加患者死亡风险。