21基因检测对激素受体阳性类乳腺癌的预后及治疗指导作用
2019-01-05黄晶晶李顺波
黄晶晶,李顺波,郭 丹
目前,激素受体阳性类早期乳腺癌的治疗方式仍存在争议,部分患者仅予以内分泌治疗便能获得较高的生存率,也有患者需进行化疗降低复发率和病死率。乳腺癌异质性较强,临床上医生大多根据临床病理因素或Adjuvant! Online[1-2]等工具来预测复发风险,并决定治疗方式。但并非所有患者在化学治疗中的获益都是均等的,辅助化疗产生的经济负担、不良反应增加了患者的心理、经济压力,降低了生活质量和依从性。如何在化疗的风险和获益中取舍、确定化疗获益人群、避免过度治疗从而减少不良反应并提高生活质量是目前急需解决的问题。
1 21基因检测概述
21基因检测是Paik等[3-6]美国国家外科辅助乳腺癌和大肠癌研究计划(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,NSABP)B14和NSABP B20等相关研究中,选取雌激素受体阳性(estrogen receptor-positive,ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor-negative,HER2-)、淋巴结阴性患者的石蜡包埋肿瘤标本,采取逆转录聚合酶链反应技术(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR),结合相关文献、基因库及患者的预后状况,从250个候选基因中筛选出21种基因,并根据这21种基因的表达状况计算复发风险评分(recurrence score,RS):0~100分。RS<18为低度复发风险,18≤RS≤30为中度复发风险,RS≥31为高度复发风险,据此RS评分预测激素受体阳性类早期乳腺癌的10年远期复发转移风险,并预测化疗疗效。研究结果如下:RS<18、18≤RS≤30、RS≥31百分比分别为51%、22%、27%;所对应的10年远处复发率分别为6.8%、14.3%、30.5%。
21基因分为2大类:16个肿瘤相关基因及5个参考基因。16个肿瘤相关基因包括:①增殖相关基因:Ki67、STK15、BIRC5、CCNB1、MYBL2;②侵袭相关基因:MMP11、CTSL2;③HER2相关基因:GRB7、HER2;④激素相关基因:ER、PGR、BCL2、SCUBE2;⑤其他:GSTM1、BAG1、CD68。5个参考基因包括:ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC。其中,激素相关基因、GSTM1、BAG1是有利基因,其高表达可致低RS值;而增殖相关基因、HER2相关基因、侵袭相关基因和CD68是不利基因,其高表达可致高RS值。
近年来,各国多项研究均证实,RS评分不仅能有效的评估激素受体阳性类早期乳腺癌的预后情况,还能预测化疗疗效[7-8],对临床医生制定治疗方案有显著影响,使化疗获益较低的人群免于化疗,避免过度医疗。因此,包括美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在内的各临床指南、共识,先后将21基因RS纳入激素受体阳性早期乳腺癌的治疗决策中[9-11]。
2 21基因RS评分对低危、高危患者治疗决策的影响
Lee等[8]在一项研究中发现,在21基因检测前,ER+早期乳腺癌的治疗决策为:化疗+内分泌治疗(简称CHT)为70.8%,仅内分泌治疗(简称HT)为29.2%。在21基因检测后,3组共有54.2%的患者治疗决策被改变,其中51.4%是由CHT更改为HT,2.8%由HT更改为CHT。各组的改变情况为:低危RS评分患者,有66.7%的患者治疗决策被改变,均由CHT更改为HT;高危RS评分患者,有10%的患者治疗决策被改变,均由HT更改为CHT;中危RS评分患者,有41.7%的患者治疗决策被改变,其中6.7%由HT更改为CHT、35%由CHT更改为HT。与Paik等[3-6]的研究基本一致:RS评分与完全病理缓解呈正相关,RS≥31组中的患者更可能从化疗中获益;RS<18组若有化疗,则从化疗中获益较少;但在中危患者中尚不能确定。
3 21基因RS评分对中危患者的治疗决策的影响
虽然21基因检测对RS<18及RS≥31患者的化疗疗效预测作用已经得到了多项研究的支持与验证。但其对RS评分在18~30分之间患者辅助治疗决策的改变,仍具有较大争议,还难以确定中危患者是否需要化疗[12]。因为化疗益处的不确定性,相较于RS低、高危组人群,中危患者具有更高的“肿瘤相关痛苦”[13]。在该类患者中,医生大多根据临床病理因素综合考虑是否化疗。Fried等[14]将中危的患者分成低-中危(RS 18~25)和高-中危(RS 26~30)2个亚组。21基因检测前:RS 18~25组治疗建议为CHT和HT的患者分别为24.1%和75.9%;RS 26~30组CHT和HT分别为43.8%和56.2%。21基因检测后:RS 18~25组CHT和HT分别为10.1%和89.9%,主要是由CHT改为HT,与RS<18类似;RS 26~30组CHT和HT分别为71.9%和28.1%,主要是由HT改为CHT,与RS≥31类似。但目前缺乏相关权威性的前瞻性研究来证实这种治疗决策的改变是否有利于降低复发率或提高生存率。因此,RS评分中危的患者是否需要化疗仍是难题,已成为目前的研究热点。如何使中危评分有利于制定治疗方案而不是增加患者的焦虑,仍需进一步探索[15]。
4 21基因RS评分对淋巴结阳性患者治疗决策的影响
最初的21基因检测主要在ER+、HER2-、淋巴结阴性的患者间进行。随着研究的开展[2,16-18],逐渐发现在淋巴结阳性(主要是pN1)的ER+、HER2-乳腺癌中,RS评分仍能预测复发、死亡风险。多项研究[2,17-18]证实ER+、HER2-、淋巴结阳性的乳腺癌患者,若RS评分较低,死亡率也较低。Dowsett等[2]在一项1 231例患者的研究中发现RS与9年远处复发率呈正相关:在淋巴结阴性(N0)患者中,RS低、中、高危组的9年远处复发率分别为4%、12%、25%;在淋巴结阳性(N+)患者中分别为17%、28%、49%。Peethambaram等[20]在一项纳入了15 028例有效病例的研究中发现在RS≤25的患者中,淋巴结状况与化疗呈显著正相关,但在RS≥26患者间无明显相关。RS<18组N1mi、N1、N2/N3化疗率分别为24.1%、39.5%、70.9%(P<0.001);RS 18~25组N1mi、N1、N2/N3化疗率分别为63.1%、67.1%、83.3%(P<0.001);RS 26~30组N1mi、N1、N2/N3化疗率分别为85%、85%、88%(P=0.88);RS≥30组总化疗率在85%~94%之间,其中N1>N1mi>N2/N3(P=0.16)。其他类似研究提供的有限性证据也表明[2,17-19],RS对N+患者的治疗决策影响及疗效预测作用仍是显著的。一项正在进行的前瞻性研究S1007 or RxPONDER,将患者(ER+、HER2-、1~3枚淋巴结阳性、RS≤25)随机分配至HT治疗或CHT治疗组中,将会提供最适合这类患者的治疗建议[21]。基于以上研究,NCCN指南中建议淋巴结阳性(1~3枚)的ER+乳腺癌患者行21基因检测。
5 21基因RS评分对医、患治疗信心的改变
Torres等[22]在21基因检测前后,通过调查问卷的方式,分别统计医生及患者对治疗决策的信心。结果分析发现,在获得RS评分前,基于临床病理因素制定治疗方案,有41%的患者对能否从化疗中获益感到疑惑,在获得RS评分后降低至23%;在获得RS评分前,64%的医生对自己的治疗决策有信心,在获得RS评分后增至88%,由此可见,21基因RS评分可提高医患的治疗信心,并增加患者的依从性及配合度。
6 21基因在不同人群中的检测率
Peethambaram等[20]研究发现,不同种族、年龄、疾病状态等人群中,21基因检测率有所不同。在年龄<40岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、70~79岁、≥80岁的人群中21基因检测率分别为:11.1%、18.2%、21.7%、25.3%、23.4%、6.8%;在白种、黑种和其他种族人群中的检出率分别为21.3%、16.2%、18.7%;在肿瘤直径为T1、T2、T3及以上人群中的检测率分别为29.0%、16.0%、5.8%;在淋巴结状态为N1mi、N1、N2及以上的人群中检测率分别为43.7%、22.1%、3.3%;在肿瘤病理分化较好、分化中等、分化较差的人群中检测率分别为29.1%、21.7%、12.6%;另外,在有各种医疗保险、孕激素受体(progesterone receptor,PR)+的人群中,检测率高于无医保、PR-的人。
综上所述,相较于肿瘤大小、分级、分期、淋巴结状态等临床病理因素,21基因检测已被证实是独立预后因素,能较为准确的预测复发风险并指导治疗。21基因检测代表着向乳腺癌个体化治疗时代迈出的重要一步。通过将分子诊断测试整合到临床决策中,临床医生将能够更明智、更恰当的选择治疗方案。随着技术的发展,这项试验还将作为评估新分子标志和其他技术的重要资源,如蛋白质组学和药物基因组学等[12]。
随着各项有关研究的开展,21基因检测将针对激素受体阳性乳腺癌的生物学特性提供更多结论,包括其对RS评分18~30患者和N+患者的预后及治疗指导作用。由于较高的检测费用及技术精准度要求,限制了国内的试验;另一方面,21基因检测在我国尚未纳入大范围医保,导致我国患者的检测率偏低,目前还未普及,这些情况均增加了临床医生对激素受体阳性类乳腺癌的治疗选择难度。随着这些情况的改善,21基因检测有望成为激素受体阳性乳腺癌的常规检测,未来的乳腺癌患者将能得到更适合自己的个体化精准治疗,尤其是在化疗与否的抉择中,更多的患者将能在保证生存率的前提下免于化疗痛苦,提高生活质量。