治疗心力衰竭创新药物—沙库巴曲缬沙坦的客观性分析

张毅，魏海涛，李竹琴

心力衰竭作为全球性的健康负担，目前发病率仍呈上升趋势，严重影响患者生命质量和国家医疗经济支出[1]。当前心力衰竭最重要的治疗方式仍是药物治疗，2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南建议在ACEI和β受体阻滞剂黄金搭档的基础上加用醛固酮受体拮抗剂，三种药物联合应用被称为心力衰竭治疗“金三角”，已成为慢性射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的基石治疗方案[2]。虽然在过去十几年里心力衰竭的药物治疗取得一定进展，然而心力衰竭的发病率和死亡率并没有因此而降低[1]。2015年7月经美国食品药品监督管理局批准上市的全球首个成功应用于临床的药物血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦能够显著降低心血管死亡和心衰住院风险20%，开创了心力衰竭治疗领域新时代。

1 沙库巴曲缬沙坦概述

沙库巴曲缬沙坦以钠盐复合物晶体的形式存在，是由前体药物沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成，是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）[3]。具有双重抑制脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ-1型受体进而发挥舒张血管、排钠利尿、抑制交感神经活性、降低血压、改善心脏重构的作用。美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年7月7日超过预期6周予以该药物提前批准上市，商品名Entresto[4]。2014 年《加拿大心血管病学会心力衰竭管理指南》[5]和2016 年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南[6]以及2017年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发布的心力衰竭管理指南[7]均对ARNI的使用作了相关推荐。2017年7月26日该药获中国食品药品监督总局批准进入中国市场，并写入2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南。

2 作用机制

2.1 抑制血管紧张素II-1型受体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是机体内的体液调节系统，主要功能是调节和维持人体血压、水、电解质的平衡，保持机体内环境的相对稳定。心力衰竭时RAAS系统被激活，由肝脏分泌的血管紧张素原被肾脏球旁细胞分泌的肾素转化为无生理活性的血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ），Ang Ⅰ在血管紧张素转换酶（ACE）作用下形成8肽的血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），AngⅡ与血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1）结合使醛固酮分泌增加、交感神经系统激活进而促进心力衰竭的进展[8]。缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1）阻断剂，通过选择性阻断 AT1受体，进而抑制血管紧张素Ⅱ的效应，同时抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮的释放、抑制血管收缩、心肌肥厚和心血管的纤维化[9]。

2.2 对脑啡肽酶的抑制作用利钠肽（NP）是维持体内水钠平衡和心血管稳态的神经内分泌激素，主要包括心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和C型利钠（CNP）。心力衰竭时起主要作用的是BNP，BNP在心室肌细胞感受到张力、牵拉等刺激后分泌增加，BNP通过结合并激活利钠肽受体，催化三磷酸鸟苷（GTP）转变为环磷酸鸟苷（cGMP），使环磷酸鸟苷（cGMP）生成增多，通过激活相应信号转导通路进而发挥舒张血管、利尿利钠的作用，以减轻心脏负荷，另外还可通过抑制肾素和醛固酮的分泌，来抑制心脏重构、细胞凋亡、心肌肥厚和纤维化[10]。脑啡肽酶(NEP)是一种含锌离子的中性肽链内切酶，属于金属肽酶，具有催化降解利钠肽、血管紧张素Ⅰ、Ⅱ、缓激肽、内皮素-1等多种活性肽类的作用[11]。脑啡肽酶是利钠肽（NP）降解的关键酶，主要存在于脑、心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞以及中性粒细胞内[12]。沙库巴曲属于前体药物，在肝脏内被羧酸酯酶（CES-1）分解成具有生物活性的LBQ657，LBQ657是脑啡肽酶抑制剂（NEPI），也是沙库巴曲唯一的代谢产物，具有抑制脑啡肽酶的作用，通过阻断内源性利钠肽的降解，升高内源性利钠肽浓度，进而发挥舒张血管，降低血压，抑制肾素和醛固酮的释放，降低心脏前后负荷，抑制心肌肥厚及心室重构的作用[13]。

3 脑啡肽酶抑制剂的研究历程

关于通过脑啡肽酶抑制剂（NEPI）治疗心力衰竭的研究，始于1996年的candoxatril，由于该药物可使机体心排血指数降低和体循环血管阻力增加，对于慢性心力衰竭患者的血流动力学可产生不利影响，未能很好的应用于临床[14]。1998年Cleland等在Lancet杂志上发文称使用脑啡肽酶抑制剂（NEPI） ecadotril 治疗心力衰竭缺乏有效性[15]。2000年Rouleau等发表的IMPRESS研究[16]表明首个可同时抑制 RAAS系统和NEP的复合抑制剂-omapatrilat可使心力衰竭患者心血管死亡、心力衰竭再住院等终点事件显著降低。但2002年Packer等发表的OVERTURE研究[17]显示，由于ACE-NEP抑制剂同时抑制NEP和ACE可导致循环血液中缓激肽浓度明显升高，omapatrilat治疗组出现了严重的血管性水肿等不良反应，导致该药物也未能成功的应用于临床。考虑到ARB类药物不会抑制缓激肽的降解，首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦在2012年Solomon等发表的PARAMOUNT研究[18]中显示出较好的疗效，PARAMOUNT 研究是一项基于小样本的随机、双盲、多中心、平行对照研究，受试者为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≥45%的心力衰竭患者，结果显示沙库巴曲缬沙坦组严重不良事件发生率较对照组低。2014年McMurray等发表的PARADIGM-HF研究[19]奠定了沙库巴曲缬沙坦作为首个成功应用于临床的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物，PARADIGM-HF研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床药物研究，在对患者进行了为期27个月的随访后发现，沙库巴曲缬沙坦治疗组较对照组能够进一步降低心血管死亡和心力衰竭再住院风险分别为20%和21%，并且患者的心力衰竭症状和生活质量也得到了明显改善，该药物的不良反应除症状性低血压外，咳嗽、肾损害、高钾血症等不良事件的发生率均较对照组低，血管性水肿的发生率两组无显著差异。

4 沙库巴曲缬沙坦适应症的局限性

在目前最大的PARADIGM-HF研究中[19]，研究者纳入的研究对象为NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，其中NYHA分级Ⅱ级占71.6%，Ⅲ级占23.1%，Ⅳ级占0.8%，左心室射血分数≤40%，后修改为≤35%的慢性心力衰竭患者。因此，对于心功能为Ⅲ、Ⅳ级的心力衰竭住院患者，目前仍缺少强有力的应用该药的循证依据，并且PARADIGM-HF研究事先排除了心力衰竭时易合并肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）和收缩压低于＜100 mmHg的患者。2016年Yandrapalli等[20]发文称PARADIGM-HF研究存在较多的局限性，例如①试验中沙库巴曲缬沙坦没有进行自我对照试验②试验中缬沙坦使用了最大耐受剂量160 mg，而依那普利使用的是未达最大耐受剂量的10 mg作为对照组③在试验的导入阶段出现沙库巴曲缬沙坦不良反应的患者事先被排除④试验没有评估沙库巴曲缬沙坦可能存在导致阿尔茨海默病的潜在风险⑤实验排除了包括三个月内发生过急性冠脉事件、低血压、严重的肺部疾病、肝损害、严重肾功不全的患者，然而在真实世界中慢性心力衰竭患者往往合并上述疾病。2017年Parikh等[21]在一项基于28 932人的GWTG-HF研究中发现，在心衰住院患者中只有38%的患者在真实世界中符合PARADIGM-HF研究入选标准。2017年Perez等[22]在JACC上发文称他们的研究同样发现在实际临床实践中，在近期住院的心力衰竭患者中有近三分之二的心衰患者并不符合PARADIGM-HF研究中的入选标准。也就是说目前大部分心衰住院患者并无符合研究推荐的药物治疗适应症。

5 总结与展望

PARADIGM-HF研究奠定了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦成功应用于临床实践并写入各国指南，并有望成为治疗慢性心力衰竭的基石药物，沙库巴曲缬沙坦作为治疗慢性心力衰竭具有突破性的创新型药物，可以被推荐去进一步降低心衰住院率和死亡率，并改善患者生活质量。尽管PARADIGM-HF研究证明了在治疗慢性射血分数降低心力衰竭中沙库巴曲缬沙坦优于依那普利，但当前的心衰指南推荐中ACEI/ARB类药物仍是ⅠA类推荐，沙库巴曲缬沙坦作为ⅠB类推荐，说明目前仍无法动摇ACEI/ARB类药物在心衰治疗中的基石地位。当前指南可能扩宽了该药物的使用指征，在真实世界中依据PARADIGM-HF研究，约有20%～40%的慢性心力衰竭患者具有该药物使用指征，且多为NYHA分级Ⅱ级的患者，大部分心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者被该研究排除在外。因此，目前仍需要更多的临床研究来验证该药物的安全性和耐受性，只有缩小临床试验和真实世界使用的差距才能更好的促进该药物被很好的使用。