雌激素受体β与女性阿尔茨海默病的关系

钱园园，刘金颖，孙林琳综述，段淑荣审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是常见的神经系统变性疾病，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征[1]。其主要病理特征为β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)异常沉积和神经原纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失[2]。

AD是常见的神经系统变性疾病，在全球范围内具有发病率高、预后差、治疗花费高等特点。AD的患病率与年龄密切相关，65岁以上老年人群AD患病率约为5%，而在85岁以上人群中甚至高达20%[3]。研究报告显示，到2050年，预计每33 s就会出现1例新的AD病例[4]。随着对AD研究的不断深入，人们发现AD的发生、发展过程中存在着明显的性别差异[5]。女性AD患者的整体病理改变要重于男性，而且女性对AD病理改变更易感[6]。近些年的研究发现ERβ在调解雌激素对大脑发育和神经可塑性的影响方面似乎发挥更广泛的作用[7，8]。本文就雌激素受体β与女性阿尔茨海默病的关系进行综述。

1 AD的主要发病机制

有关AD的发病机制，有多种假说，影响较广的假说有β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)级联假说、tau蛋白学说。近年来，也有学者提出了神经血管假说，此外，尚有细胞周期调节障碍、氧化应激、炎性机制和线粒体功能障碍等多种假说。目前，AD在不同阶段的确切发病机制尚不完全清楚，但Aβ沉积被认为是最重要的因素[9]。

1.1 β淀粉样蛋白级联假说 β淀粉样蛋白级联假说是目前AD的发病机制中最经典的学说，该假说认为老年斑中过度沉积的Aβ是导致AD病理生理改变的始动因素，tau蛋白的过度磷酸化、神经元丢失、突触损伤等病理改变是由Aβ沉积引起的一系列级联反应[10]。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)通过剪切而产生Aβ。APP是体内广泛存在的一种跨膜蛋白，α-、β-和γ-分泌酶均参与其水解过程。在α-分泌酶的作用下，APP会被剪切成水溶性片段，而在β-和γ-分泌酶的先后作用下，APP会被剪成不溶性的Aβ40和Aβ42，这些不溶性的Aβ片段随后导致下游的级联致病过程。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能导致APP沉淀，形成老年斑[11]。

1.2 tau蛋白学说 神经原纤维缠结是AD两大病理表现之一。该学说认为，tau蛋白过度磷酸化导致正常的微管解聚，异常过度磷酸化的tau蛋白亦可自身聚集成神经原纤维缠结，随后导致细胞出现树突微管丢失，突触功能障碍，直至细胞死亡[12]。

1.3 APOEε4在AD发生发展中起到重要作用 载脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE)ε4基因是目前唯一公认的AD风险基因。APOEε4也参与脑内Aβ的清除，APOEε4能与Aβ结合形成复合物，并与胶质细胞表面APOEε4受体结合(如低密度脂蛋白受体相关蛋白1等)，进而将Aβ内吞进入细胞予以清除或由此介导Aβ经血脑屏障到外周循环降解清除[10]。

2 女性对AD的易感性

越来越多的研究认为男性及女性在AD患病率、临床表现、病程和预后等方面存在差别[5]。Brookmeyer等[13]的一项关于AD的流行率统计发现，AD患者中女性约占2/3。研究表明，随着年龄的增加，女性类固醇激素的丢失增多使得AD风险增加。且相比于年龄相当的男性，绝经后妇女AD的发生更普遍[14]。从绝经前到围绝经期的转变以及由此产生的雌激素信号变化可能成为一个关键点，有可能将女性大脑从代谢活跃和健康的状态转变为低代谢和氧化状态，这可能会进一步加剧其他遗传和环境压力因素，如APOEε4和抑郁症，最终导致 AD 的开始[15]。女性对AD的易感性在很大程度上与更年期卵巢性激素的丧失有关[16]。研究表明，雌激素可通过与神经细胞膜面或核雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡能力，并拮抗β淀粉样蛋白的毒性作用，从而延缓AD的病程[17]。

3 雌激素及雌激素受体的分布及作用

雌激素(Estrogen)是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢和胎盘分泌产生。雌激素的受体分布在子宫、阴道、乳房、盆腔以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑。雌激素不仅促进女性生殖系统的生长发育，而且在调节中枢及周围神经系统的生长、发育、分化中发挥重要作用[18]。除生殖系统外，脑等多种组织可以合成雌激素。

雌激素受体属于核受体超家族甾体受体分支，广泛分布于细胞膜、细胞质，以及神经和非神经细胞的线粒体和细胞核中[19]。雌激素受体包括两大类：一是经典的核受体，包括ERα和ERβ，它们位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应；二是膜性受体，它们介导快速的非基因型效应，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能。

3.1 雌激素受体在中枢神经系统的分布 雌激素是一种内源的甾体类激素，调节大脑的广泛活动，包括神经发育和生存[20]，脑内雌激素水平可以影响学习和记忆功能。研究表明，雌激素能够改善由Aβ引起的突触可塑性改变[21]。雌激素主要通过与雌激素受体结合发挥其生物学效应。雌激素受体，包括ERα、ERβ两种亚型，二者都有助于雌激素诱导的神经元存活增加，对抗神经退行性损伤[16]。脑中雌激素受体主要分布在下丘脑、海马、杏仁核等区域，但其两种亚型在大脑中的分布和含量有所不同[22]。通常ERα在雌性大鼠中的水平高于雄性，主要与下丘脑和视前区等功能的控制相关。ERβ广泛分布于海马和大脑皮质、基底外侧杏仁核等区域，且在人和大鼠的海马表达较高，其表达水平高于ERα[23]。

3.2 ERβ在女性AD发病过程中的作用 脑源性雌激素的消耗是AD发展的重要危险因素。在衰老的过程中，ERα和 ERβ的表达水平、分布和活性或将发生变化，导致衰老的大脑中雌激素水平的差异性反应[24]。而雌激素受体的激活可增强神经可塑性，进而影响相关的认知功能以及大脑的再生潜能。大量的研究表明，ERβ在从发育到衰老的广泛的大脑活动中发挥关键作用。ERβ基因多态性主要与女性的认知障碍和AD风险增加有关[16]。ERβ在AD的发展和干预中的作用得到最近几项研究的支持。Tian等[25]发现大鼠AD模型中，ERβ的过度表达减少了海马中的Aβ沉积，改善了AD大鼠的学习和记忆。早期干预ERβ激动剂延长了AD小鼠生存期，改善了其空间识别记忆，减缓了淀粉样变病理在雌性AD小鼠模型中的进展[26]。ERβ敲除小鼠的大脑在形态学上相对于正常小鼠有很大的差异[27]。与野生型小鼠胚胎相比，敲除ERβ18.5d的小鼠胚胎，皮质神经元迁移明显减少，凋亡细胞数量明显增多；而ERβ敲除的成年小鼠则表现出大脑发育中的形态异常，如大脑皮质区域神经元细胞的减少，且随着年龄的增长而神经元细胞减少越明显[15]。在ERβ敲除小鼠的脑中，发现与学习记忆相关区域的多巴胺和5-羟色胺水平的下降，更为重要的是，这种降低还不能被外源性或内源性的雌激素逆转[28]。此外有研究发现，在ERβ敲除小鼠脑中，出现Aβ沉积和APOEε4水平的升高，这表明ERβ水平的降低可以引起Aβ沉积[29]。而以上在ERβ敲除小鼠脑中发生的改变都是AD的病理特征，正常小鼠中没有出现。

作为AD最大的遗传危险因素，APOEε4增加了临床前认知下降的风险，降低了AD发病年龄，降低了对AD治疗的反应[30]。而APOEε4和AD之间的联系在女性中更为突出，表明女性性激素在调节APOEε4在AD发展中的作用方面发挥重要作用[15]。在另一个领域，有研究证明ERβ对神经可塑性的作用主要是它对大脑衍生神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的调节[31]。在大脑发育过程中，BDNF在对促进神经元存活和分化方面发挥重要作用[32]。成熟的大脑中，BDNF调节突触发生、突触成熟和可塑性，并巩固记忆的形成和储存[33]。

此外，有证据表明，线粒体功能障碍和氧化损伤与AD的发病机制有关[34]。线粒体是满足大脑高能量需求的关键，但它们也会产生大多数细胞内活性氧 (ROS)，从而对重要的细胞结构造成氧化损伤。雌激素已被证明可以抑制线粒体氧化应激，调节能量代谢，调节线粒体相关的抗凋亡蛋白的表达[35，36]。线粒体是雌激素作用的重要靶点，研究显示，女性AD大脑的额叶皮质表现出明显的ERβ降低，特别是在神经元线粒体中，随着线粒体细胞色素C氧化酶活性降低，提示ERβ缺乏可能在女性AD发病机制中发挥重要作用，导致线粒体功能障碍[37]。

另有研究发现，胰岛素降解酶可以促进AD患者脑内Aβ的降解。胰岛素降解酶会随年龄的增加而下降，而ERβ可以上调胰岛素降解酶的表达，从而减少Aβ的沉积[38]。以上研究提示ERβ在AD的发病机制中发挥重要作用。

4 总 结

痴呆已成为老年人群致死和致残的主要疾病之一，而AD是最主要的痴呆类型。AD患者晚期丧失独立生活能力，不仅给患者自身带来巨大的痛苦，而且给社会和家庭带来沉重精神压力和负担。AD发病隐匿，在痴呆症状出现前的数十年，患者体内已经出现一系列的病理变化。待痴呆症状出现，意味着AD病理已进入晚期，然而目前尚无理想的可延缓和改善AD病情的药物和方法。早发现、早诊断、早治疗对于AD的防治具有重要的临床意义。自1996年以来，有大量关于雌激素及其受体与AD相关性的研究，并试图通过发现雌激素与AD发病机制的关系找到延缓及治疗AD的方法。ERβ因其在调节从发育到衰老的广泛的大脑活动方面的作用而得到广泛证明。ERβ可能参与介导雌激素对神经元的保护作用，在女性AD的发病过程中起重要作用。探索针对ERβ的治疗是否有可能有效预防或延缓女性AD的发病，减缓早期AD的进展，是今后研究的重要方向。