延长乳腺癌辅助内分泌治疗时间的研究进展

俞炜 杨晓燕

在乳腺癌患者中，半数以上为激素受体（HR）阳性型，而辅助内分泌治疗是预防该类型乳腺癌复发最有效的手段。由于既往研究随访时间不长，已发表的文献仅表明内分泌治疗5年的疗效优于更短时间的治疗。因此，一直以来以5年内分泌治疗作为标准方案。那么，更长时间治疗的患者是否获益更多呢？笔者查阅了近几年的临床研究文献，从HR阳性型乳腺癌疾病特点、内分泌持续治疗的价值、内分泌治疗的毒性反应及处理等几个方面来阐述延长内分泌治疗的意义。

1 内分泌治疗的概述

乳腺癌患者中，HR阳性型占大多数；60%～75%的乳腺癌为雌激素受体（ER）阳性型，其中65%的患者同时存在孕激素受体（PR）阳性。辅助内分泌治疗适用于大多数ER阳性型或PR阳性型乳腺癌患者，且非常有效。数十年来，口服三苯氧胺被视为乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准。研究表明，持续5年口服他莫昔芬可以使年死亡率降低31%，该下降比例在每一年内基本稳定；相较于仅治疗1～2年的患者，5年生存率显著提高[1]。这种改善与患者是否使用化疗、患者年龄（是否绝经）均无关[1]，与ER/PR表达水平密切相关[2]。对于绝经患者，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）较他莫昔芬更有效，治疗期间复发率能再降低1/3左右，能使第1个10年乳腺癌死亡率降低约15%；相较于未进行内分泌治疗的患者，复发率可以降低40%左右[3-4]。关于内分泌治疗作为持续有效的方法，5年治疗时间是否足够的话题，各国进行了大量的临床研究工作。

2 延长辅助内分泌治疗时间的意义

2.1 HR阳性型乳腺癌患者的复发风险 这种风险是持续存在的。乳腺癌复发多数发生在诊断后5年内，尤其是HR阴性或人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的患者。而HR阳性、HER2阴性患者的肿瘤往往惰性更强，复发时间延长[5]。一项关于初始治疗结束后5年内未复发的HR阳性型乳腺癌患者的长期随访中，发现5～10年和10～15年仍有约11%和19%的患者复发[6]。2017年一项荟萃分析表明了相似的结果，该研究纳入的HR阳性型乳腺癌患者全部实施了根治手术，术后予以5年辅助内分泌治疗，停药后继续随访15年（总计术后20年），停药后15年远处复发率为10%～41%，任意部位复发率（包括对侧乳腺癌）为17%～50%[7]。该研究表明，即使最早期的HR阳性型乳腺癌，在5年内分泌治疗结束后的15年内至少还有10%的远处复发风险及17%的任意部位复发风险，而死亡率也以同样的比例增加，且死亡时间仅滞后于复发时间1～2年；此外，在任意分期情况下，前5年的总复发风险与后15年的总复发风险基本相同[7]。对于ER阳性型乳腺癌，也有研究证实其在0～4年和5～14年的每年死亡率相似[1]。

2.2 延长辅助内分泌治疗时间对改善患者无病生存的意义 既然HR阳性型乳腺癌患者复发风险持续存在超过20年，那么延长内分泌治疗时间是否可以进一步降低复发风险呢？不少临床试验结果显示，对于ER阳性型的绝经前乳腺癌患者，他莫昔芬治疗持续10年较5年停药的患者，其复发率和死亡率进一步降低[8-10]，尤其在诊断后的第2个10年期间乳腺癌死亡率将降低1/2[8]。一项M17R临床试验对绝经后乳腺癌患者予以辅助内分泌治疗（5年他莫昔芬＋5年来曲唑）10年后未复发者进行分组（继续使用来曲唑或安慰剂），分别统计第10～15年期间的无复发生存率，结果发现继续来曲唑治疗5年（总治疗时间15年）的患者较安慰剂组的5年无复发生存率提高了4%（来曲唑组95%vs安慰剂组91%，P=0.02），对侧乳腺癌的发生率也明显降低（来曲唑组13例vs安慰剂组31例，P=0.007）；进一步分析发现，部分安慰剂组交叉入来曲唑组的患者同样获得了无病生存的改善[11]。

3 内分泌治疗的毒性反应

辅助内分泌治疗的严重毒性反应包括他莫昔芬相关的子宫内膜癌及肺栓塞，AI相关的肌肉骨骼综合征（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS），且这些毒性反应的发生率随着治疗时间的延长而持续增加[2，4，8-9，11].

3.1 他莫昔芬的毒性反应 他莫昔芬是一种选择性ER调节剂，具有雌激素样作用，长期使用可发生子宫内膜增生症[12-13]、子宫肉瘤[14-15]和子宫内膜癌[12，16-18]。在ATLAS试验中，将HR阳性乳腺癌患者随机分配到10年疗程组与5年疗程组，两组在第5～14年期间患子宫内膜癌的 RR 值为 1.74（95%CI：1.30～2.34，P=0.0002），累积发病率分别为3.1%和1.6%，累积死亡率分别为0.4%和0.2%；同时发现患子宫内膜癌患者的年龄均＞55岁[8]。只要患者持续应用他莫昔芬，子宫内膜癌的患病风险就会持续增高[1，16]，而停药后风险明显降低[18]。EBCTCG分析发现，相较于对照组，他莫昔芬组发生子宫内膜癌的风险增加至2.4倍，且随着治疗时间延长而风险增加（治疗 2～4、5～7、8～9、10～17 年的 RR 值分别为 2.1、2.5、4.8、7.9），但对子宫内膜癌患者的死亡率无显著影响[2]。

他莫昔芬还会增加静脉血栓栓塞的发生率，在化疗后使用他莫昔芬治疗有明显的促凝血作用[19-20]。接受他莫昔芬治疗且较年长的女性患者，发生静脉血栓栓塞的风险增加2～3倍。此外，只要患者应用他莫昔芬，静脉血栓栓塞风险就会持续增高。与他莫昔芬治疗疗程为5年的女性相比，治疗疗程延长至10年的女性出现肺栓塞的风险更高（RR=1.87，95%CI：1.13～3.07），但两组死亡率均为0.2%[8]。动脉血栓栓塞的发生率并不会增加，可能被他莫昔芬对缺血性心脏病的有利作用所抵消[2，21-22]。他莫昔芬治疗10年较治疗5年的患者，发生缺血性心脏病的 RR 值为 0.76（95%CI：0.60～0.95，P=0.02）[8]。因此，延长他莫昔芬治疗时间对总体心血管意外事件死亡率的影响甚小。长期使用他莫昔芬还可能增加脂肪肝患病率，尤其是治疗最初2年[23]。他莫昔芬的其他不良反应还包括潮热（雌激素拮抗效应）、阴道分泌物异常、月经不规则、性功能障碍和血凝块等。尽管长期使用他莫昔芬治疗有增加不良反应的风险，但实际上并未造成死亡率明显升高；因此，延长内分泌治疗时间在降低乳腺癌死亡率方面的获益远超过这些风险。

3.2 AI的毒性反应 AI最常见的毒性反应是AIMSS，包括关节痛和肌痛，最严重的是骨折。目前关于AI毒性的病因学仍未确定，普遍认为是AI可阻止雄激素向雌激素转化，从而导致雌激素耗竭缺乏引起骨丢失[24-26]。研究表明，AI较他莫昔芬能明显增加腰椎和全髋关节处的骨丢失[27]。一项Meta分析纳入了7项关于绝经后早期乳腺癌患者内分泌治疗的试验，结果发现AI治疗较他莫昔芬明显增加骨折的风险（RR=1.47，95%CI：1.34～1.61）[28]。MA-17 试验结果也发现，在已完成5年他莫昔芬治疗的绝经后女性中，使用来曲唑5年较安慰剂明显增加了临床骨折的发生率（来曲唑组5.3%vs安慰剂组 4.6%，P＜0.05）[29]。MA-17R 试验中继续接受来曲唑治疗的患者（累计来曲唑治疗10年）的骨相关毒性反应发生率明显高于安慰剂组（来曲唑组14%vs安慰剂组9%，P=0.001），其中骨痛、骨折、新发骨质疏松症发生率均较高，但治疗结束后随访两组患者差异无统计学意义[11]。

AI的毒性反应也包括潮热（雌激素拮抗效应）、月经不规则、性功能障碍、认知功能障碍等，甚至比他莫昔芬更常见。而长期AI治疗会增加毒性反应，但并不因此增加患者死亡率。

4 减少内分泌治疗毒性反应的措施

内分泌治疗患者的依从性下降，会严重影响患者的生存结局。在既往统计中，辅助内分泌治疗早期停药的比例高达20%～50%[30]，主要原因是无法耐受毒性反应。降低内分泌治疗的毒性反应，可以提高患者的治疗依从性，也可以降低非乳腺癌死亡事件。针对报道中一些危害患者生命或虽然不危害生命但严重影响其生活质量的不良反应，不少指南及研究指出了一些可行的措施。

内分泌治疗影响患者生活质量的最常见不良反应是潮热。轻症患者可采取减少穿衣层数、降低室温、良好通风等方法；中度及以上患者可选择药物干预的方法，包括安慰剂、激素替代药物[临床上最有效的雌激素替代药物主要有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物中的某些抗抑郁药，但可能对他莫昔芬的药效产生不利影响]、苯卓昔芬联合结合雌激素（BZA/CE）；其中BZA/CE对子宫内膜有雌激素拮抗作用，对乳房具有中性作用，可以避免雌激素引起的乳腺癌复发，因此首先推荐安慰剂和BZA/CE治疗，分别可以轻度改善约50%及75%的症状。内分泌治疗影响患者生活质量的另一项不良反应是性功能障碍，包括性交痛、性欲减退等，可予局部使用利多卡因来减轻性交痛，阴道内使用雌激素来改善阴道萎缩情况。有研究表明，阴道内使用雌激素并不会增加乳腺癌复发风险[31]。他莫昔芬危害生命的毒性反应是子宫内膜癌。针对该毒性反应，专家建议：常规通过超声检查子宫内膜增厚情况，对有阴道异常出血的患者进行子宫内膜评估及活检。AI最常见的毒性反应是骨丢失，严重者出现AIMSS，治疗中应定期检测患者骨密度，对于高危人群，应及时预防性使用双膦酸盐，以降低骨折发生率。在治疗药物的选择上，可以每周予口服利塞膦酸盐或阿仑膦酸盐[32]；或每6个月1次予静脉滴注唑来膦酸4mg[33]。对于出现肌肉骨骼症状的患者，增加锻炼、使用非甾体类镇痛药物可以缓解症状。

对于治疗中无法耐受单种内分泌药物（不管是他莫昔芬或AI）的患者，可以更换药物继续治疗。有证据表明，各种AI治疗的临床疗效相似[34]。因此，患者需要AI辅助治疗时，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑都可使用，而不同患者可能更易耐受其中一种药物。如果患者对初始AI的耐受性较差，但AIMSS的症状能得到控制，可以先停药2～8周，再给予另一种AI，通过这种方案约40%的患者能继续治疗[35]。若无法耐受所有AI药物，可以序贯他莫昔芬继续治疗。有证据表明，初始使用AI治疗，保持无复发几年后，换用他莫昔芬与继续AI治疗的疗效相似[36]。有研究发现，他莫昔芬治疗2～3年后序贯AI继续治疗满5年，相较于单药AI治疗5年不会增加患者死亡率[37]。笔者认为他莫昔芬和AI的互相转换使用，能有效抑制AI的毒性反应，比如他莫昔芬可减少绝经后女性的骨丢失，有助于降低AI治疗组患者的骨折率[38]。持续不断的AI治疗虽然疗效更好，但与他莫昔芬交替使用能降低毒性反应，使功效与毒性达到最佳平衡[39]。可见，内分泌药物之间的相互转换或短期停药后再次使用，都是提高患者耐受性的措施，且不影响疗效。

5 小结

辅助内分泌治疗是HR阳性型乳腺癌的主要治疗手段。随着HR阳性型乳腺癌20年生存结局的更新，既往的5年他莫昔芬或AI治疗标准已不适用，甚至10年的治疗时间也不足以完美改善患者的生存结局。停止5年内分泌治疗后的15年内，患者复发率稳定上升。而持续使用内分泌治疗，可以稳定降低年复发率及死亡率。虽然延长内分泌治疗时间后，相关毒性反应发生率增加，但并不增加相应并发症的死亡率。

综上所述，延长内分泌治疗时间至20年仍能让患者持续获益，该获益远大于治疗相关毒性反应引起的死亡风险。但是，多数临床研究显示患者依从性逐年下降，超过半数的患者在研究期间自行停药，而导致研究所得的获益会低于真实的获益；同时也部分解释了延长内分泌治疗时间后尽管无病生存有了显著改善，但总生存率却无统计学差异。如何有效提高患者的治疗依从性是决定患者生存结局的重要因素，这就需要临床工作者密切关注患者的毒性反应，及时采取相应措施。更多关于内分泌治疗时间延长至15年甚至20年的临床研究正在进行中，随着患者耐受性的提高，辅助内分泌治疗可能将伴随HR阳性型乳腺癌患者的一生。