实事求是抓住核心 脚踏实地精准防控

高谦 梅建 谭卫国

2018年WHO提出2035年消灭结核病的宏伟目标，围绕实现这一目标国内外专家进行了认真的论证和评估，提出了实施全方位的结核病控制策略，即患者发现、治疗管理和结核潜伏感染者干预的全面推进的策略。分析该策略不难发现，“患者发现和治疗管理”是结核病控制一直都强调的，其意义是不言而喻的。在结核病新疫苗“遥遥无期”，新诊断技术、新药和(或)治疗方案并未立竿见影的背景下，结核潜伏感染者的预防干预似乎成了唯一有“新意”的策略。然而，尽管预防性干预在发达国家已经实行多年，效果差强人意。但如果在发展中国家，特别是像中国这样的结核病高负担国家实施预防性干预策略，我们需要结合中国实情，保持清醒的认识，避免防控政策的偏移而干扰全国结核病控制的大局，导致事与愿违的结果。笔者将就这个问题发表我们的一家之言，希望抛砖引玉，共同探讨。

一、结核潜伏感染与预防性干预

理论上讲要消灭结核病必须对潜伏感染者进行干预，减少甚至阻止潜伏感染者发病。那么潜伏感染导致发展为结核病患者到底对结核病疫情的贡献有多大？从结核病自然史来看，结核病是通过排菌患者咳嗽、咯痰、打喷嚏时将带有结核分枝杆菌的飞沫传染健康人的。一般认为结核病患者的接触者中有30%会被感染，在被感染者中平均有5%～10%会在他们的一生中发展为活动性结核病，而90%的被感染者不会发展为结核病患者[1]。按照这个理论，如果按我国约15%的人口感染结核分枝杆菌[2]，从20～70岁算50年的发病时间，即使目前不再有传播，即没有新增加感染者情况下，在未来50年我国每年还会新产生21万～42万例结核病患者 [140 000万×15%×(5～10)%/50=21～42万例新发患者/年]。

1.什么是结核潜伏感染？根据WHO 的定义，潜伏感染人群是指对结核分枝杆菌抗原刺激有持续性免疫应答，但没有临床症状的人群[3]。理论上这部分人群体内存在少量的结核分枝杆菌，它们不断刺激机体产生免疫应答，同时在特定条件下(人体免疫力低下时)被激活，大量繁殖导致活动性结核病 (內源性复燃的理论基础)。目前，检测潜伏感染的方法有结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和γ干扰素释放试验(interferon gamma release assay, IGRA)(后者的检测结果更可靠，不受BCG接种的干扰)，其检测原理都是人体免疫细胞再次接触结核分枝杆菌特异抗原导致的免疫应答，且这种免疫应答可以持续较长时间。这两种检测结果阳性只代表人体曾经被结核分枝杆菌感染，但并不表示体内一定有活菌存在。如果没有活菌存在即使人体免疫力降低也就不会发病。因此，简单地将TST或IGRA阳性人群作为结核潜伏感染人群，这是一个误区。

理论上，结核分枝杆菌感染人体后有3种结局：第1种是完全不能建立感染，细菌很快被机体清除(IGRA阴性)；第2种是结核分枝杆菌在体内建立了感染，刺激了免疫反应，但细菌很快也被清除，体内不存在活菌(IGRA阳性)；第3种是结核分枝杆菌在体内建立感染，细菌没有被机体清除并长期存活下来(IGRA阳性)[4]。尽管第2种和第3种都是IGRA阳性，但第3种情况才是真正意义上的结核潜伏感染人群，也只有这类人群在特定条件下会发病。但很遗憾，我们现在还没有方法区别第2种和第3种人群，也就没有办法估计真正结核潜伏感染人群的数量。但是可以肯定地说，目前以TST或IGRA阳性来定义“结核潜伏感染者”，是高估了结核潜伏感染对结核病疫情的贡献；因此，简单地说全球约1/3、我国13%～18%的人口是结核潜伏感染者是不恰当的[2,5]。

2.结核潜伏感染者在什么时间发病？结核潜伏感染者中有约5%～10%的人群会在一生中的某个时间发病，其发病风险是平均的吗？过去估计其中的50% 在感染后5年内发病，其余50% 在一生的某个时间发病。近来Behr等[6]通过分析过去大量的研究结果，以详实的数据证明不管是在抗生素使用前还是使用后，结核感染人群从感染到发病的时间主要集中于感染后的几个月到2年内，只有很少一部分人在感染2年后发病。随着时间的延长，发病的概率将明显递减。这里仅举几个例子，通过追踪610例结核病患者的9332名密切接触者在10年内的发病情况，发现10年中后续发病患者中75%的患者发生在指示病例发现的1年内，而97%的患者发生在2年内[7]；在荷兰的一项对688例结核病患者的1099名密切接触者的10年追踪研究，同时利用结核分枝杆菌基因型分析方法准确判断由指示病例直接传播的后续患者，发现在第1、2 和5年内发病患者分别占10年患者总数的45%、62%和83%[8]。一般认为老年人发病是结核潜伏感染导致的，Canetti等[9]在1971年研究了在抗生素使用前后不同年龄段患者的耐药情况，其假设为如果老年人为结核潜伏感染导致的内源性复燃，那他们的耐药率应该较主要由近期感染导致发病的年轻人的耐药率低。作者分析了15～60岁的9456例患者的菌株与1996例年龄60岁以上患者的菌株，两者对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸的耐药率差异并无统计学意义(9.2% vs 7.6%),提示外源性再感染而不是内源性复燃是老年人发病的主要原因。笔者在上海的研究也发现，近期传播率在老年人和年轻人之间差异并无统计学意义，提示外源性再感染也是老年人发病的重要原因[10]。在英国的一项对亚洲人移民英国后结核病发病时间的20年追踪调查结果显示，128例结核病患者中75%的患者是移民后5年内发病的，这些患者移民英国后既没有再回母国，在英国也没有接触过结核病患者，理论上是内源性复燃的患者；而另外有59例患者，他们移民英国后回过母国，但在英国没有结核病接触史，他们发病的时间在20年中比较平均。但当研究人员将他们回母国后重新再到英国的时间作为起点计算，93%的患者在移民后5年内发病，说明这些患者回国后再次感染了结核分枝杆菌[11]。总之，上述结果说明结核潜伏感染者的结核病发病风险随着时间推移而快速降低，绝大多数感染者在感染后的几个月到2年内发病；此结论与WHO提出结核潜伏感染者中有5%～10%会在一生中发展成为结核病，或者估计的50%在感染后5年内发病，50%在其后来的时间发病的结论不同，此结论更强调结核潜伏感染者的发病风险是随时间推移而快速降低的。

目前，理论和实践都证明，对于新感染的人群进行预防性干预，可以取得较好的预防效果。如在一项对13 716例结核病患者家庭密切接触者进行异烟肼预防治疗的10年追踪调查研究中，可以明显看出在感染后1年内未服药的对照组患者的发病率为1000/1万，而干预组的发病率为200/1万；但在第2年对照组和干预组的发病率都降低到200/1万，而且在后来的8年观察随访中，其两组的发病率差异并没有统计学意义，说明在感染后的第1～2年是发病的高危时期，在这段时间预防性治疗的效果很好；随着时间延长，服药治疗减少发病的作用就很小了[12]。Houben和Dodd[5]利用数学模型预测全球约1%的人口(即5600万例)是近期感染结核分枝杆菌的。如果能够针对这些人群进行预防性干预，也许可以很快地降低结核病疫情。但很遗憾，我们目前还缺乏鉴定结核感染时间的方法，即我们还没有方法从17亿所谓的结核潜伏感染者中鉴定出这5600万例近期感染者。正因为如此，WHO强调5岁以下儿童是预防性干预的主要目标人群，因为儿童感染者可以肯定是近期感染的。

综上所述，对于结核潜伏感染我们可以得出如下重要提示： 第一，用TST或IGRA阳性预测的全球及我国结核潜伏感染者是不准确而且肯定是高估了的；由于目前缺乏检测体内少量存活的结核分枝杆菌的方法，因此真正的潜伏感染者人数并不清楚。第二，目前全球新发结核病患者绝大多数是近期(1～2年内)感染后导致的，提示结核病传播很严重，而不是内源性复燃。第三，针对近期感染人群进行预防性干预是有效的，而对于长时间的结核潜伏感染者进行预防性干预没有什么意义(因其发病的风险本来就低)。但很遗憾，目前还缺乏鉴定结核感染时间的方法，不能鉴定出最需要预防性干预的人群。

二、结核病控制的成功经验

以上的研究结果提示我们，目前全球高负担国家的结核病患者绝大多数是由近期传播导致的，而不是由潜伏感染引起的内源性复燃。我国的情况也不例外，笔者在前期已经对传播在我国结核病、特别是耐药结核病的高疫情中的作用进行了比较详细的论述[13-15]。今天，全球和我国结核病控制的主要矛盾仍然是发现和控制结核病的近期传播。因此，我们现行的结核病控制策略也应该针对这个现状而采取相对应的措施。

所有传染病控制策略的关键在于阻断传播，包括发现患者(减少传染源)、治愈患者(降低传播能力)和保护易感人群(减少被感染者)这三大措施，结核病也不例外。在这三大措施中，前2项已经强调了很多年，只有第3项还没有被重视。因此，很自然地就将重点放在了第3项。在目前有效疫苗还遥遥无期的情况下，保护易感人群就变成了对结核潜伏感染者进行预防性干预，而且现在的干预只是单一的服药方式(服药的种类和时间有差异)。尽管WHO强调只是对4类特殊人群进行预防性干预，然而，目前给人们的印象是今天中国结核病控制的新策略和新方向就是推进和加强预防性干预；而主动发现患者、治疗和管理患者等最重要防控措施和工作模式，无论在经费投入和科学研究等方面都被弱化了。正是从这个角度，我们担心强调用预防性服药干预手段达到控制结核病的策略既不符合国情又不十分科学，有可能干扰或阻碍国家结核病控制目标的实现。从WHO提出2035年消灭结核病的整体目标来看，对结核潜伏感染者进行预防干预是其工作重点之一。但这个目标有实现的可能吗？即使是在结核病低流行的国家和地区，也难以实现[15]。因此，提出在2035年实现终止结核病流行的目标也许更切合实际，特别是在结核病高负担国家。我们是否需要根据我国的实际情况，提出一个经过努力可以实现的目标？如到2035 年终止结核病传播或实现结核病年递降率达到5%～10%的目标(不同结核病疫情地区目标不同)。目前，在业内存在一个误区，好像必须在结核病的三大挑战即诊断、新药和疫苗上取得了突破，才能解决结核病的问题。其实不然，我们认为科技进步当然对结核病控制有很大的促进作用，但我们不能寄希望于等待新技术的出现，因为结核病每天都在导致全球3000例患者死亡，我国每天有2500例新的患者被诊断，控制结核病刻不容缓！缺乏新技术不是我们不能控制结核病的借口和理由。全球已有40多个国家利用现有防治技术达到了有效控制结核病传播的目的；而我国已经是全球第二大经济体，我们没有理由再是一个结核病大国。结核病已经成为实现“健康中国，全民小康”的障碍，“健康中国”绝对不应该是一个结核病大国。

三、以传染源发现为核心的结核病控制策略

以传染源为核心的结核病控制策略已经被全球很多国家证明是一条行之有效的策略。以日本为例(相关内容来自于日本结核病研究所Seiya Kato教授的演讲资料)，他们坚持政府主导，从立法、政策和财政等方面保证结核病控制一系列策略和措施的落实，实行以菌阳患者为中心的控制策略，在过去对所有胸部X线摄影(简称“胸片”)异常者进行痰涂片检测以发现涂阳患者，现在是对胸片异常者进行涂片、培养和分子检测相结合，以发现菌阳患者；并且实行结核病患者的主动发现策略，推行全民筛查的政策直到2005年。采取这些措施，使日本的结核病疫情快速降低，发病率从1951年的698.4/10万降低至1990年的41.9/10万，再到2015年的14.4/10万，结核病的递降率分别实现10%(20世纪50～90年代)和4.9%(20世纪90年代以后)，结核感染率以5～9岁儿童和20～24岁人群为例，从1950年的25%和70% 分别降低到1990年的0%和0.9%，提示基本消除了结核病的传播，而目前结核病患者主要是曾被感染的老年人。日本的成功经验告诉我们(由于篇幅有限，这里不谈政策和财政等支持)，以菌阳患者发现为核心是结核病控制策略的关键。大家知道，我们目前经常被WHO诟病的两大问题是我国结核病的菌阳比例低和耐多药结核病发现率低，前者在诊断的活动性结核病患者中只占33%，而后者目前只发现了15%～20%的耐多药患者。实际上，WHO所诟病的正是我国结核病控制的关键，即传染源的发现存在很大的问题。在我国正在治疗的活动性结核病患者中，菌阳患者比例低，大量的是菌阴患者。但依据WHO结核病诊断标准，临床确诊的菌阴结核病患者是处于早期、还不排菌的结核病患者，这些患者不是结核病的传染源，不是我们公共卫生需要重点关注的对象；而且，由于目前对菌阳和菌阴患者在治疗和管理方法上并没有不同，导致大量的卫生资源被浪费，而真正的传染源没有得到有效的管理和控制。同时，菌阴患者中存在一定的过诊和误诊率情况。因此，在卫生资源有限的情况下，我们应该抓住主要矛盾，提倡以发现菌阳和耐多药患者为核心的防控策略，而不再将宝贵的卫生资源浪费在较多的菌阴患者上。

四、菌阳患者的发现途径与方法

我们提出以菌阳患者发现为核心的结核病控制策略，就是要以菌阳患者发现带动其他工作；患者发现是结核病控制的基础和关键，没有传染源的发现则其他工作都无从谈起。菌阳患者的发现主要包括两方面的内容：一是发现疑似患者，二是从疑似患者中发现菌阳患者。对于疑似患者的发现问题，笔者在过去的文章中已经有比较详细的讨论[12, 14]，这里不再详细讨论。其主要观点为：(1)我国结核病患者的发现存在较大问题，由于不同地区结核病疫情差异很大，全国范围内过早停止患者主动发现而改为被动发现为主的策略，导致患者发现严重不足；(2) 结核病近期传播是导致我国结核病高疫情的重要原因，应该因地制宜，探索患者主动发现策略，如在高疫情地区开展全人群筛查、在低疫情地区针对特殊人群进行筛查等方式；(3)结核病控制的重点人群在我国并不明确，WHO推荐的重点人群在我国结核病疫情中所占比例较低，即使解决了这部分人群的问题，对我国的疫情降低贡献不大。因此，需要探索在其他普通人群中结核病患者的发现策略。

前面是讨论发现人群中的结核病疑似患者，让他们到医疗机构诊断治疗；下面将讨论从疑似患者中发现菌阳患者。目前，全国推行疑似结核病患者的分级诊疗制度，即患者在综合医院或医疗机构就诊，如果发现疑似结核病患者都要求转诊到结核病定点医疗机构进行确诊治疗。尽管国家一直很重视转诊到位率，但在实际工作中，由于各方面的因素真正的转诊到位率并不理想。以深圳为例(相关内容来自于深圳市慢性病防治中心的尚未发表资料)，2011—2016年全市80%的结核病患者来源于综合医院转诊，但疑似患者的转诊及时到位率只有不到40%(38.12%)。当然，深圳市作为流动人口占绝大多数的城市，转诊难度较其他地区更大也情有可原。但是转诊过程中丢失的疑似患者，其中的菌阳结核病患者就成为了结核病传播的重要隐患。因此，笔者和深圳合作探索建立区域结核病实验室，区域性并不仅仅是地域上的概念，而是覆盖所有医疗机构。我们希望在区域内所有医疗机构发现的疑似结核病患者，在就诊地及时采集痰标本，统一送区域结核病实验室进行检测，即“留痰不留人”。这样做的优势：第一，由于结核病实验室“三高一低”即生物安全要求高，实验室建设和检测设备投入高、技术要求高、自动化程度低的特点，不太可能建立多个实验室。而建立区域实验室，集中检测可以保证检测质量和提高仪器的使用效率。第二，及时发现菌阳患者减少院内传播，提高及时就诊率。我们在深圳2家综合医院试点并取得了较好的效果，菌阳患者的发现率和转诊到位率得到明显提高。当然，实施过程中还存在一些问题，如综合医院的积极性还有待提高，检测结果及时反馈等还需要进一步改进完善，但这个方向得到了综合医院和结核病控制机构的认可和支持。

说到我国菌阳患者的比例低，大家很容易将原因归结于检测方法落后，应该应用新的检测方法，如痰涂片改为固体培养或液体培养，或采用分子生物学检测方法，如GeneXpert。检测方法固然是一个很重要的原因，但为什么我们周边的发展中国家他们的检测方法和我们一样，但其菌阳率也比我们高出很多？笔者认为，我们对留取痰标本的质量不够重视是导致菌阳率低的重要原因；再先进的检测方法，如果没有好的痰标本也难以检测出阳性结果。这个道理很简单，但是真正要落实很难。笔者最近牵头在全国进行了一个多中心的研究，通过实施专人负责对患者进行咳痰教育、对少数无痰患者辅以超声雾化诱痰的方法，采用痰涂片、培养和分子检测三种方法评估干预效果，结果显示显著提高了菌阳患者的发现率，三种方法的检出阳性率平均提高31%；特别是涂片阳性率提高了1.55倍，从11%提高到17%；而干预组的痰涂片阳性率与对照组分子检测阳性率相似(17%与18%)，说明只要重视痰液质量，其痰涂片阳性率也可以达到与用分子生物学检测相似的结果(当然同样的痰样本，分子生物学检测可以得到更好的效果)[17]，这个结论与国外的报道相同[18]。提高留取痰液质量的工作并不难，关键是改变观念、领导重视，指派有责任心的人员负责，就一定能获得高质量的痰标本。当然，提高菌阳率，除了重视留取痰液的质量、推广新的检测技术等，以增加菌阳患者数这个分子外；还需把关菌阴患者的诊断，减少分母，即活动性结核病患者总数。由于临床诊断的问题较为复杂，在此不展开讨论。

五、结语

结核病伴随人类已经有上万年的历史，但直到今天结核病仍然是危害人类健康的最严重的传染病。结核病是穷病，我国是全球第二经济大国，但又是全球第二大结核病高负担国家，两者形成强烈反差，严重损害了我国的国际形象；同时，我国结核病的高疫情严重阻碍了实现《健康中国2030规划纲要》提出的“健康中国、全民小康”的宏伟目标；而且，WHO提出在2035年消灭结核病的愿景。在这样的大背景下，结核病控制战线的同道深感压力，责任重大。但是，越是在这种情况下越需要保持冷静，科学、客观地评价我国结核病的现状和存在的问题，为政府决策提供科学依据和切实可行的方法及目标。国外的成功经验看似简单，我们也早已熟知，但是这些策略和措施的落实并不容易，需要政府的全力支持和政策保障。结核病防治工作没有捷径可走，寄希望于新疫苗、新药和新诊断技术的出现，很快消灭结核病是不现实的。我们需要抓住主要矛盾，充分利用现有技术，集中资源，精准防控，坚持不懈，脚踏实地做好工作，才能快速降低结核病的传播，最终实现消除结核病的美好愿景。