难治性白癜风的治疗进展

李 曼 王利娟 赵明福 张艳坤 丁晓岚 徐前喜 杜 娟

白癜风是一种常见的获得性色素脱失性疾病，临床表现为无症状的皮肤黏膜白斑，常发生于头面部及肢端等摩擦部位。根据我国六省市白癜风流行病学调查研究显示，我国白癜风的患病率为0.56%[1]，虽然此病无自觉症状，但色素脱失常影响患者的生活质量，同时造成严重的精神负担。

国内外指南均提出白癜风的治疗目标为控制皮损发展、促进白斑复色。中国的《白癜风诊疗共识(2014版)》提出根据患者疾病分期、型别、皮损面积、部位、年龄、病程等因素制定有效、合理方案，然而有些患者的皮损遵循共识依然不能控制或复色，如特殊部位白斑(黏膜及薄嫩部位、毛发部位、肢端部位)、大面积白斑和残留不规则白斑等。2013年黄海艳等[2]曾对特殊部位白癜风治疗进行了文献综述，而近年来白癜风治疗方法发展迅猛，本文即针对近年来难治性白癜风的治疗新进展进行了综述，旨在为临床医生治疗难治性白癜风提供更多的选择。

1 黏膜及薄嫩部位白癜风

1.1 口唇部位 口唇部位白癜风首选外用药治疗，常用外用药包括0.1%或0.03%他克莫司、1%吡美莫司等钙调磷酸酶抑制剂，0.025%前列腺素E2凝胶等。对于唇部药物治疗无效的稳定期患者可以考虑手术治疗。唇部大面积白斑可采用负压吸疱法，小面积白斑可行钻孔移植，累及下唇内侧1/3以下的白癜风患者可行局部切除缝合术或黏膜皮瓣推进术。

1.1.1 局部切除加缝合 Shilpa等[3]对30例累及下唇内侧1/3的白癜风患者行局部切除缝合术，术后随访6个月，其中29例患者唇部形态恢复正常，仅1例白斑复发。

1.1.2 黏膜皮瓣推进术 黏膜皮瓣推进术是用于切除病变唇粘膜的常用术式，其术后不良反应主要为唇部外翻以及皮瓣缺血坏死。Reddy等[4]首次将黏膜皮瓣推进术用于治疗唇部白癜风患者，该患者术后皮瓣处复色及愈合良好，未出现上述不良反应。

1.1.3 纹身 唇部纹身是治疗唇部白癜风的一种安全、有效、美观的方法，与此相关的不良反应包括过敏性肉芽肿、假性淋巴瘤等。Francis等[5]对30例患有下唇白癜风的患者进行唇部纹身，100%患者对术后效果表示满意，术后无不良反应发生，27例患者完成术后1年随访，其中18例患者呈持久性复色。

1.2 生殖器部位 外阴部位白癜风由于无毛发覆盖，对药物治疗反应不佳。因此对于顽固且局部无残留色素的外阴白斑，手术治疗不失为一种安全有效的方法。

1.2.1 微小皮瓣移植术 微小皮瓣是经由表皮或超薄皮片加工后形成的微小皮片。Gupta等[6]对4例男性外生殖器部位和1例女性外阴部位稳定期白癜风患者进行局麻下微小皮瓣移植术，术后4周内，复色程度达60%～70%，4个月后所有患者达到几乎完全复色，无不良反应发生。

1.2.2 自体表皮培养移植 自体表皮培养移植术于1981年首次用于临床，主要用于治疗大面积烧伤和巨型黑素细胞痣的治疗。Matsuzaki等[7]人用该方法治疗两例男性外生殖器部位白癜风，分别达到100%及90%复色，无不良反应发生。

1.2.3 细胞移植 自体非培养表皮细胞悬液移植及自体黑素细胞培养移植均可用于外生殖器部位。Mulekar等[8]对3例女性外阴部位白癜风患者进行自体非培养表皮细胞悬液移植，移植前1周予口服泼尼松龙0.5 mg/kg，共2周，防止磨削术带来的真皮内细胞过度损伤。术后随访6个月以上，所有患者达到几乎全部复色。Li等[9]对两例阴囊部位白癜风患者进行自体黑素细胞培养移植，术后随访12个月以上，两例患者白斑部位几乎完全复色。但该技术现仍属于实验阶段，目前尚未在临床中开展。

1.3 眼睑部位 近年来发现前列腺素凝胶可用于眼睑部位白癜风治疗。眼睑部位血供丰富，因此同样可应用手术治疗。

1.3.1 前列腺素凝胶 前列腺素F2a衍生物可以诱导毛囊进入生发期，同时刺激黑素生成[10]，Yadav等[11]报道1例12岁女孩，左上眼睑外侧睫毛部位出现白癜风合并斑秃1个月，予前列腺素滴眼液每日一次外用，2个月后白斑和白色睫毛完全复色，治疗过程中未出现不良反应。

1.3.2 手术治疗

1.3.2.1 睫毛移植 睫毛变白后毛发的复色困难，而且严重影响外观。Chatterjee等[12]对15例睫毛变白的白癜风患者进行毛囊单位移植。随访6个月，15例患者中，仅1例效果不显，1例复色程度达25%～50%，13例复色程度达75%～100%。术后常见不良反应有局部淤青、眼睑肿胀及睑缘炎。因此睫毛移植是治疗睫毛变白的一种可行且有效的方法。

1.3.2.2 超薄皮片移植 超薄皮片不含任何真皮的成分，皮片特点为超薄、半透明，超薄皮片移植术后结合NB-UVB照射治疗反应较好。Majid等[13]回顾性分析415例接受超薄皮片移植的稳定期白癜风患者的复色情况及不良反应，随访时间超过一年。其中眼睑部位患者共22例，术后白斑几乎完全复色，该方法的缺点是眼角部位用皮刀难以操作，不易固定。

1.3.2.3 自体非培养表皮细胞悬液移植 Mulekar等[14]曾应用该方法治疗9例眼睑白癜风患者，其中4例对称性眼睑白癜风患者复色程度达95%～100%。眼睑部位作为受皮区，磨削时不易固定，Ashique等[15]人使用垫眼板插入眼睑下方延伸眼眶周围皮肤，然后用自动磨皮刀对睑缘部位进行磨削，受皮区部位准备彻底，后期复色效果更佳。

2 头皮及眉毛部位

毛发部位白癜风外用药物治疗可选择前列腺素凝胶，此外5%米诺地尔溶液联合他克莫司软膏[16]治疗头皮白癜风同样安全有效，且患者依从性较好。毛发部位的表皮及毛囊单位体移植是治疗白癜风的有效方法。近年来，新的手术及移植方法层出不穷，为毛发部位移植提供了更广阔的思路。

2.1 头皮缩小术 头皮毛发区(发际内)局限性白斑伴白发，可以采用头皮缩小术，即直接切除术、分次切除或局部邻近皮瓣转移等，方方等[17]对24例头皮白癜风患者较小白斑伴白发的区域进行直接切除或分次切除，对11例头皮白癜风患者较大白斑伴白发的区域进行局部邻近皮瓣转移术。其中21例痊愈，有效率达94.3%。

2.2 表皮移植术 表皮移植术可用于毛发部位白斑的治疗，但因毛发持续性生长的特性，移植皮片常常在早期被顶起而不能成活，成活率底下。方方等[17]对表皮移植进行了相应的改造，所取皮片中央区进行平行的划割形成栅栏样，周边保持连续完整，形成有缝隙的游离皮片移植在受皮区。栅栏样缝隙使得毛发有在缝隙中穿出生长的机会，表皮移植皮片与受区创面得以附贴固定，保证成活的条件，提高皮片的成活率，对35例毛发部位的白斑进行改良的表皮移植术，术后有效率达94.3%。

2.3 毛囊单位提取术(Follicular unit extraction,FUE) 毛囊单位提取术目前广泛用于脱发相关疾病的治疗，但由于毛囊外毛根鞘内存在未分化干细胞，因此可将其用于白癜风的治疗。Sacchidanand等[18]采用该技术治疗一例白癜风白毛患者(眉毛)，术后6个月白斑白毛完全复色，无术后不良反应。

2.4 细胞移植 自体非培养表皮细胞悬液移植及自体培养黑素细胞移植均可以用于毛发白癜风的治疗。Gan等[19]回顾性分析13例行自体非培养表皮细胞悬液移植的白癜风伴有白发患者，术后随访9～12个月。91%患者复色程度达75%～100%。目前细胞悬液移植后毛发复色的原因尚不清楚，但有些人认为与移植的黑素细胞反向迁移至毛球，或是由移植局部产生的细胞因子刺激毛球黑素生成引起[20]。Wu等[21]用自体培养黑素细胞移植治疗9岁女孩头皮白癜风，术后无并发症。随访1年，白斑完全复色，大部分毛发变黑。

3 肢端及关节部位

肢端及关节部位治疗首选外用药物联合光疗。但肢端部位角质层较厚，外用药物通常难以渗透，因此选择多种方式加速药物的导入或手术治疗为当前治疗肢端及关节部位白癜风的主流。

3.1 药物治疗

3.1.1 他卡西醇 他卡西醇为维生素D3衍生物，常与NB-UVB联合治疗白癜风。Sahu等[22]采用自身对照方法，对比他卡西醇和NB-UVB联合及单用NB-UVB光疗治疗30例非节段型白癜风患者的疗效，其中肢端白癜风6例。治疗24周后，联合治疗组的平均复色程度(65%)高于光疗组(52.5%)，不良反应少见，主要为光疗后的红斑、水疱。

3.1.2 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是抑制细胞增长的药物，最初用来治疗瘢痕疙瘩和生殖器疣。Abd等[23]人采用自身对照法，对60例非节段型白癜风患者进行治疗。对照部位使用NB-UVB光疗，实验部位予5-Fu皮内注射后行NB-UVB光疗，结果表明实验组中27例四肢关节部位白癜风患者复色程度达75%～100%，对照组为0～25%。而对肢端型白癜风患者，两组均无明显复色。无系统不良反应，主要不良反应为注射后局部疼痛。

3.2 手术治疗 Singh等[24]对自体非培养表皮细胞悬液移植及外毛根鞘细胞悬液移植治疗稳定期白癜风进行对比。30例稳定期白癜风患者，47处白斑，随机分成两组，分别进行两种移植术，术后随访16周。结果两种方法均实现了良好复色，差异无统计学意义，说明两种方法皆为治疗白癜风的可行、安全有效的手段。

3.3 CO2点阵激光联合外用药物及光疗 CO2点阵激光可以增加外用药物的渗透，近年来CO2点阵激光联合外用药及光疗治疗肢端部位白癜风的方法层出不穷，主要外用药物包括外用激素、水杨酸及5-氟尿嘧啶等。

3.3.1 CO2激光联合外用激素、NB-UVB Vachiramon等[25]对27例肢端型白癜风患者进行自身对照观察研究，对照组予NB-UVB光疗(1周2次，共20次)联合丙酸氯倍他索，实验组予CO2点阵激光(1周1次，共10次)联合NB-UVB、丙酸氯倍他索治疗，治疗后随访12周。实验组中6例患者达50%以上复色，对照组1例患者达50%复色，差异有统计学意义。

3.3.2 CO2激光联合倍他米松、水杨酸 水杨酸是有机酸，可以减少角质细胞间的粘连，促进药物渗透。Cunha等[26]对4例肢端型白癜风进行双手自身对照观察，对照组外用0.05%倍他米松及2.0%水杨酸，实验组采用CO2点阵激光联合0.05%倍他米松及2%水杨酸治疗。实验组患者白斑均有不同程度复色，其中1例复色程度超过75%，。而对照组几乎无复色。

3.3.3 CO2激光联合5-氟尿嘧啶 Mohamed等[27]将68例肢端型白癜风患者随机分成三组，分别应用5-氟尿嘧啶及CO2激光，及CO2激光后外用5-氟尿嘧啶治疗。5个月后，联合治疗组49.8%皮损复色程度达75%～100%，6.1%皮损复色程度达50%～75%。外用5-氟尿嘧啶的区域有轻微疼痛、瘙痒、短暂的色素过度等暂时性不良反应。

4 大面积白斑

4.1 药物治疗

4.1.1 黑素细胞刺激素联合光疗 黑素细胞刺激素(a-MSH)可以促进成黑素细胞分化、增殖，促进黑素生成。阿法诺肽是a-MSH的衍生物，其稳定性好，作用持续时间长。Grimes等[28]利用阿法诺肽与NB-UVB光疗联合治疗大面积白癜风患者共四例，其白斑面积占体表面积15%～50%。治疗4个月后，有4例患者复色程度超过50%，其中2例复色程度达90%及75%。治疗期间主要不良反应为恶心、头痛、头晕、疲劳。

4.2 手术治疗

4.2.1 表皮微小皮片移植 Purschke等[29]发明两种方法来创造微小皮瓣，一种方法为将1 cm2水疱用网格分割成500片，然后转移至弹性胶敷料上，以1∶9面积覆盖受皮区；另一种方法为25 cm2的不锈钢板，其内有100个微孔，直径1.5 mm，通过该孔板可以吸起100个小水疱，进行表皮移植，其两种方式的主要优势为可以简单自动化的收获和处理表皮，覆盖较大的受皮区，同时对供皮区创伤可以达到最小，适用于大面积白斑的移植治疗，但目前仍需要前瞻性临床试验证实其疗效性及安全性。

4.2.2 细胞移植 细胞移植的主要优势在于小面积供皮区域可覆盖5～10倍受皮区，因此常用于顽固性大面积白斑治疗。国外白癜风外科治疗综述中建议对于大面积白斑应使用培养或非培养细胞悬液移植，但即使如此，仍不建议单次移植面积超过200～250 cm2[30]。

4.2.2.1 自体非培养表皮细胞悬液移植 Singh等[24]对自体非培养表皮细胞悬液移植及外毛根鞘细胞悬液移植治疗稳定期白癜风进行对比。30例稳定期白癜风患者，47处白斑，随机分成两组，分别进行两种移植术，术后随访16周。结果两种方法均实现了良好复色，但患者普遍对自体非培养表皮细胞悬液移植效果满意。

4.2.2.2 自体黑素细胞培养移植 Verma等[31]采用随机对照法，对30例稳定期白癜风患者分别进行自体黑素细胞培养移植和自体非培养表皮细胞悬液移植治疗，随访3～6个月。结果66.7%的寻常型白癜风患者黑素细胞培养移植(Cultured melanocyte transplantation, CMT)术后复色程度达70%，非培养表皮细胞移植(Non-cultured epidermal cell transplantation, NCECS)术后除3例寻常型患者复色程度达57.83%、81.25%和86.6%外，余复色程度均小于40%。证实CMT术后复色效果好于NCECS。

4.3 脱色治疗 对于复色失败、全身白斑面积超过60%，且面部、双手部位广泛性脱色的患者推荐脱色治疗。予20%～40%对苄氧基苯酚(莫诺苯宗)每日两次外用3～12个月[32,33]，主要不良反应为皮肤刺激、接触性皮炎等。

5 残留点线状白斑

对于治疗后的残留点线状白斑常采用微小皮肤钻孔移植，可避免供皮区形成鹅卵石样外观，省时、易操作，且适用于皮肤任何部位，尤其是指趾、掌跖部位及残留、顽固性白斑。Mapar等[34]对比微小钻孔移植与毛发移植的疗效性和安全性，选择25例稳定期白癜风患者，治疗后随访6个月，微小钻孔移植达72%复色,毛发移植患者达68%复色，提示两种移植术均获得良好疗效。该微笑钻孔移植方法的缺点为治疗面积受限，移植皮片不均匀可造成术后表皮明显突起，但一般可自行恢复平整。

综上所述，在黏膜及薄嫩部位白斑建议首选外用药物，顽固性白斑建议采用表皮及细胞移植术。毛发部位白斑外用药物无效时，可采用头皮缩小术、改良后的表皮移植术及单体式毛囊单位移植。肢端及关节部位因其角质层较厚，因此可以联合CO2点阵激光加速外用药物的导入。大面积白斑首选光疗及手术，其中又以自体非培养表皮细胞悬液移植最佳。对于残留点线状白斑可采用微小皮肤钻孔移植术。

随着科学技术的发展，有许多新的药物、手术、激光、生物制剂及联合治疗手段为难治性白癜风治疗提供新的思路。近年来， CO2点阵激光在难治性肢端白癜风中表现出独特的优势，同时外科手术移植治疗发展迅速，新的手术方法可以在难治性白癜风的治疗中大显身手。