炎性反应与脑小血管发病机制研究进展

敖冬慧 朱以诚

随着全球人口预期寿命的增加，老年群体患脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)较为广泛。CSVD是老年人日常生活能力下降的主要病因之一，并且在卒中、痴呆等发生发展中起重要作用。目前研究认为，CSVD由多种机制引起，其中炎性反应参与CSVD的发生。关于炎性反应和CSVD发病机制的研究，往往从以下3个角度进行阐述：首先，从血管角度，即炎性反应是否会参与衰老相关脑小血管损伤，成为小动脉硬化性CSVD发病机制中的一个环节；其次，从脑组织损伤角度，即脑小血管内皮损伤导致血-脑屏障受损，进而造成脑组织损伤，这一因CSVD继发的脑组织损伤是否有炎性反应参与；第三，由CSVD引起的脑卒中是否会因脑组织坏死激活炎性反应，导致急性及慢性脑组织损伤。

1 炎性反应参与CSVD的证据

人群研究证实血中炎性标记物与CSVD相关。近期一项系统性综述纳入了82个人群研究(以横断面研究为主，还包括少数的队列研究)评价了系统炎性标志物〔如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6、纤维蛋白原〕和血管内皮炎性标志物(如同型半胱氨酸、细胞黏附分子等)与不同脑小血管影像标志物(包括腔隙、脑白质高信号、微出血、血管周围间隙)的相关性，发现CSVD影像改变与血管内皮炎性标志物的相关性较与系统炎性标志物的相关性更强，提示炎性反应可能通过引起血管内皮功能障碍和继发血-脑屏障破坏而导致脑组织损伤[1]。此外，血管内皮炎性标志物和脑深部(基底节)病变更为相关(更提示高血压脑小动脉病)，而系统炎性标志物与脑叶微出血以及半卵圆中心血管周围间隙相关性更加明显(提示可能是脑淀粉样血管病)，表明不同的炎性标志物可能与不同的CSVD病因亚型有关。而纵向队列研究结果显示，系统性炎性标志物水平升高(如CRP)与脑白质高信号进展相关，但与脑腔隙的发生风险并不相关。此外，队列研究提示持续高水平的系统性炎性反应可能是脑白质高信号进展的原因〔如ARIC (atherosclerosis risk in communities study)研究发现受试者的中老年持续性血清CRP高水平与脑白质病变进展相关[2]〕，而短期炎性反应可能尚不足以导致CSVD的进展[3]。

动物实验为炎性反应和CSVD的关系提供了更多的证据。多项研究证实，CSVD动物模型的脑白质病灶中存在小胶质细胞激活以及血管炎性标志物〔如基质金属蛋白酶9(MMP-9)和肿瘤坏死因子α〕高表达[4-6]；而给予抑制炎性反应(如MMP-9抑制剂等)药物可修复CSVD动物模型的脑白质损伤[6-7]，提示炎性反应可能是CSVD的病因。

但现有证据仍不足以阐明炎性反应和CSVD的因果关系。不同炎性标志物与CVSD不同影像标志物的差异值得进一步研究，未来也需要更多的队列研究和基础研究明确炎性反应和CSVD的因果关系。

2 炎性反应与CSVD的脑组织损伤

血管内皮功能障碍和血-脑屏障损害是CSVD的早期改变[8-11]，而血-脑屏障破坏后如何引起脑组织损伤以及继发的慢性神经损伤以及神经退行性变的机制尚不清楚。CSVD引起血-脑屏障破坏后，可导致原本被隔离在脑内的抗原通过破坏的血-脑屏障进入外周循环系统，而外周淋巴细胞可透过破损的血-脑屏障浸润到脑组织中，引起淋巴细胞对“新型”中枢神经系统抗原产生免疫反应。此外，近期研究发现血液中的蛋白成分，尤其是纤维蛋白原，可通过受损的血-脑屏障进入神经血管单元，激活小胶质细胞产生促炎因子，造成血管神经单元的慢性炎性微环境[12]。

在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化为不可溶解的纤维蛋白凝块[12]。临床研究和动物实验表明纤维蛋白在中枢神经系统炎性反应中起重要作用。近来研究发现纤维蛋白可通过Toll样受体4(TLR-4)和CD11b/CD18受体通路与小胶质细胞发生作用直接激活固有免疫反应[13-14]。经纤维蛋白激活的小胶质细胞通过释放趋化因子和细胞因子刺激白细胞迁移，从而造成神经血管单元的炎性微环境[15]。多发性硬化动物研究已证实纤维蛋白可激活髓鞘特异性T细胞向脑实质浸润，表明漏出的纤维蛋白足以通过固有免疫进一步激活特异性免疫反应，从而扩大和维持中枢神经系统炎性反应[13]。

3 卒中和自身免疫反应

缺血性脑卒中和脑出血导致神经元死亡可以通过损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)通路激活脑中巨噬细胞(即小胶质细胞)[16-17]释放促炎因子进一步启动细胞和体液免疫反应[18]。这种炎性级联反应引起黏附分子高表达和血-脑屏障通透性增加，进而促进炎性细胞向病变部位浸润导致脑组织损伤[19]。而反复脑组织损伤可启动慢性炎性进程，导致小胶质细胞过度激活和失控，释放大量的炎性因子引起广泛的神经损伤。

早期研究在卒中患者的外周循环和颈部淋巴结中检测到脑源性抗原(如髓鞘碱性蛋白、胶质纤维酸性蛋白、肌酸激酶-脑型、神经元特性型烯醇化酶、S100蛋白)[20-22]。基础研究证实，在卒中发生的数天后，淋巴细胞迁移到坏死脑组织中与脑源性抗原接触并且对这种“新型抗原”产生免疫反应[23-24]。近期研究报道了对髓鞘碱性蛋白细胞免疫反应越强的卒中患者预后越差[25]。而在卒中急性期给予系统炎性或感染刺激的动物模型更容易对脑源性抗原产生免疫反应，并且与预后不良相关[26-27]；反之，给予动物髓鞘碱性蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白诱导免疫耐受可抑制机体对脑源性抗原的免疫反应，预后也较好[28-29]，进一步支持针对脑源性抗原的自身免疫反应过度活跃与卒中预后不良相关。

此外，卒中患者也被检测出抗脑源性抗原的特异性抗体。如Pruss等发现，25%的卒中幸存者脑脊液中髓鞘碱性蛋白、N-甲基D-天冬氨酸受体亚单位2A/2B等脑源性抗原的特异性抗体升高[30]。在一项纳入40个卒中患者的研究中，抗髓鞘碱性蛋白抗体滴度和卒中1年后的认知减退相关[31]。动物研究发现，卒中模型小鼠梗死灶中B淋巴细胞浸润和认知减退有关，而经CD-20单抗药物干预可阻止认知衰退[32]，支持自身抗体与神经元损害以及卒中后认知损害具有相关的结论。

综上所述，CSVD具有反复卒中发作和慢性神经功能退化的特点。结合目前的研究证据，急性缺血性脑卒中和脑出血引起脑内固有免疫反应释放大量的促炎因子，和漏出的血液蛋白一起进一步激活细胞免疫和体液免疫反应，而在慢性期，神经血管单元内漏出的血浆蛋白诱导慢性炎性微环境，造成慢性炎性损伤和神经退行性变。目前炎性反应与CSVD发病机制的证据有限，进一步认识和理解CSVD的炎性机制可能为CSVD的防治开启新的干预方法。