我国神经免疫发展略览

2019-01-04钟晓南胡学强

中国神经免疫学和神经病学杂志 2019年5期

钟晓南胡学强

70年砥砺奋进，70年春华秋实。新中国已经走过了70年的岁月，时间见证了祖国的伟大复兴，也见证了我国神经免疫事业的诞生、发展和壮大。70年来，我国医疗卫生事业先后经历了经验医学、循证医学和精准医学等发展阶段，我国神经免疫事业也经历了从无到有、从弱到强的发展。现就我国神经免疫研究发展做一概述。

1 经验医学阶段的诊疗初探

从建国至20世纪90年代初期，是我国神经免疫领域的经验医学阶段，许多诊疗知识理论体系是建立在医师的个人经验总结和经验的传承之上。病例报道和临床病例观察研究是这一阶段的主要研究方式，这些研究帮助我国学者逐渐了解了神经免疫疾病的症状体征、辅助检查、疾病分型和治疗应答等各方面的临床特点。

1.1 观察性病例研究早在20世纪50至60年代，就有各种神经免疫疾病的病例报道。如这一时期出现了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)临床特点的描述性研究，包括其“特殊亚型”视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的病例报道，重症肌无力(myasthenia gravis，MG)危象和合并胸腺瘤病例的报道，吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)急性和复发性的病例均有报道。

随后，关于神经免疫疾病的观察性临床研究文献陆续发表。其中不乏较大样本量的临床观察，如1988年《上海医学》杂志发表了《多发性硬化81例临床分析——附1例病理资料》，1991年《上海中医药杂志》刊登了《50例重症肌无力症(重型患者)的临床疗效观察》等。

这一时期，我国学者在国际期刊上也发表了自己的学术成果，描述了我国患者的临床特点。针对特发性炎症性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)，1976年我国台湾学者在《Journal of the Neurological Science》杂志上发表了25例符合MS诊断标准病例的观察性研究，1981年北京学者在《European Neurology》杂志上发表了70例诊断为MS患者的临床研究报道。这些研究初步描述了我国MS患者的一些临床特点，如女性多发、起病急、多为视神经和脊髓受累、痛性痉挛常见、脑脊液炎症反应剧烈等。提出了我国MS患者临床分型以NMO亚型多见的观点。考虑到当时NMO仍然被认为是MS的一种亚型，该发现与目前普遍认同的亚洲地区NMO/视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)患病率较MS更高相一致。在GBS的研究方面，1981年《Annals of Neurology》刊登了我国学者对GBS流行病学的研究，提示肠道感染可能是GBS夏秋季发病的重要诱因。这一发现与目前认为的空肠弯曲菌是GBS发病的主要环境因素高度契合。1992年，我国香港学者对当地262名MG病例的流行病学、成人和儿童患者临床特点进行了较全面的研究和报道。

我国学者还参与了一些中西方神经免疫疾病的差异性比较研究，为寻找适合我国患者的诊断标准和治疗措施打下基础。如1987年在《Neurology》杂志上发表的《Myasthenia gravis： population differences in disease expression and acetylcholine receptor antibody titers between Chinese and Caucasians》一文比较了中国人群和高加索人群的MG疾病表型和乙酰胆碱受体抗体滴度的差异，成为该研究领域的经典论文之一[1]。

1.2 学术交流平台建设1988年，时任中华医学会神经科分会常委赵葆洵教授在辽宁省主持召开了“全国第一届神经免疫学术研讨会”，1990年在北京主办了“国际神经免疫学术研讨会”。在赵葆洵教授的带领下，在1989年“第二届全国神经免疫学术研讨会”上“中华医学会神经科分会神经免疫学组”正式成立，1991年“中国免疫学会神经免疫分会”成立。

2 循证医学阶段的临床和基础研究

20世纪90年代中期开始，我国神经免疫研究逐渐进入循证医学阶段。在这一阶段，开展了许多大样本的临床观察研究和随机对照治疗研究，同时针对神经免疫疾病发病机制的基础研究也成为了研究热点。

2.1 大样本循证医学研究在MS方面，2003年《中国神经免疫学和神经病学杂志》发表了《多发性硬化226例临床分析》；2004年《中华神经科杂志》发表了《多发性硬化413例患者的临床表现特点》，该研究是目前我国MS最大样本量的相关研究，已被引用113次[2]，是神经免疫研究领域被引用最多的国内文献之一。我国学者对NMOSD也进行了系列研究，证实了NMOSD与MS有不同的人群易感性、临床特点、辅助检查和影像学表现等，如NMOSD女性更多见，视力下降显著，生物学标志物是水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)-IgG而脑脊液寡克隆带阳性率较低，脊髓MRI表现为长节段病灶等。这些发现进一步支持NMOSD是不同于MS的一种独立疾病。此外，该时期也出现了许多关于MG的大样本、长时程临床研究，提供了更可靠的循证医学证据。包括1999年发表在《中华神经科杂志》上的《重症肌无力2385例的临床资料研究》和2006年发表在《中国神经免疫学和神经病学杂志》的《我国南方1520例重症肌无力患者的临床特点》等。2013年，我国学者在《Neurological Sciences》杂志上发表了一项包括2154例MG患者的长达22年的随访研究，发现我国MG患者的临床和人口统计学特征与其他地区和民族存在明显差异。另外，针对国人GBS的大规模临床研究囊括流行病学、临床表现和辅助检查等方面的内容，如《格林-巴利综合征与空肠弯曲菌Penner血清型的关系》《吉兰-巴雷综合征病人100例电生理学分型分析》《哈尔滨市1997～1999年吉兰-巴雷综合征的流行病学调查》等科研成果陆续在国内期刊发表。

2.2 神经影像学研究MRI在我国临床实践中的引入和普及，极大促进了我国神经免疫疾病研究的发展。如在MS的研究方面，应用结构磁共振成像的皮质厚度测量来研究白质病变负荷和结构皮质网络拓扑效率之间的关系，发现MS的白质病变与广泛分布的大脑区域之间的异常神经元连接有关。在NMOSD方面，临床影像学检查发现高达66.7%的NMOSD患者呈现明确的脑实质病变，多为非特异性点状或小圆点，少数是斑片状的非典型融合病变。NMOSD患者脊髓线样征病灶和长节段性脊髓炎高发，线样征病灶与AQP4-IgG存在相关性。应用磁共振波谱、磁化转移成像和弥散张量成像等方法，证实患者脊髓和视神经损伤引起的继发性变性可导致相对“正常”脑组织的异常病变扩散。这些临床研究数据描述了我国患者的临床特点，为国际指南制定提供参考依据。

2.3 发病机制探索除临床观察性研究外，我国学者逐渐开展了众多神经免疫疾病发病机制探讨。例如，我国著名神经内科学家、国务院政府特殊津贴专家、中国工程院院士李春岩教授参与的一项研究纳入了129例中国GBS患者，发现65%患者在电生理学上表现为“急性运动轴索性神经病”，接受空肠弯曲菌相关抗体检测的38例患者中近期空肠弯曲菌感染血清学阳性占66%，进一步提示空肠弯曲菌在GBS发病机制中的重要影响。该研究成果于1995年发表在《Brain》杂志上，已被国际学者引用547次[3]。2009年我国Du等研究发现一种microRNA与Th17细胞密切相关，这种miR-326的表达与MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的病情相关，使miR-326沉默导致EAE病情好转和Th17细胞减少，过表达侧EAE病情加重和Th17细胞增多，其机制可能是miR-326通过调节Th17的负性调节因子Ets-1以促进Th17分化[4]。

2.4 学术交流平台完善这一阶段，除了神经免疫领域临床和基础研究的日渐深入开展外，我国相关学者在各学会的带领下继续完善学术交流平台的建设，开展由各学会成立的神经免疫分会和学组举办的学术交流及神经免疫年会活动。此外，《中国神经免疫学和神经病学杂志》作为全国唯一与神经免疫学相关的神经病学学术性期刊于1994年创刊，现由北京医院、中国免疫学会神经免疫分会主办，该刊已成为北京大学图书馆收录期刊(2011版、2017版)、中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊)、中国学术期刊综合评价数据库来源期刊等。

2.5 规范化治疗循证医学强调寻找诊疗措施的规律性、共性。这一时期，我国神经免疫领域的学者也逐步编写了各种诊疗指南共识。为规范IIDDs疾病的诊疗，2006年中华医学会神经病学分会和中华神经科杂志编辑部首先制定了《中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识(草案)》。随后，中华医学会神经病学分会神经免疫学组和中国免疫学会神经免疫分会于2010年制定了第一版《中国多发性硬化诊断和治疗专家共识》，并在2011年、2014年和2018对其做出了部分修订和完善[5]。另外，中国免疫学会神经免疫分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会于2015年发布了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[6]。在MG的规范化诊疗方面，中国免疫学会神经免疫分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组于2011年、2012年和2015年分别发布了《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》和《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》[7]。此外，2010年中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组、肌电图及临床神经电生理学组、神经免疫学组联合制定了《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》[8]和《中国慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病诊疗指南》[9]。其他一些神经免疫相关的指南也相继被制定，如中国免疫学会神经免疫分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组和中国人民解放军科委会神经内科学专业委员会神经免疫学组制定了《中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊治指南》，中国免疫学会神经免疫分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫专业委员会制定了《原发性中枢神经系统血管炎诊断和治疗中国专家共识》等。

3 精确诊疗阶段的分型论治和机制探讨

近10年来，我国神经免疫领域的循证医学研究逐渐从单纯的共性阶段发展到个体化阶段。在临床医疗实践中，医师在充分了解循证医学证据的同时，根据患者的异质性情况做出更加准确的诊断，进而选择最合适的个体化诊疗方案。

3.1 精准诊疗的机制研究炎症细胞在神经免疫疾病的发病机制中有重要作用。我国学者深入阐明了Th17细胞在IIDDs免疫应答中的作用和地位。MS的外周血Th17细胞升高，NMOSD患者也存在Th17细胞高度活化；其中记忆性Th17与MS和NMOSD的发展和复发有关，静脉注射甲泼尼龙(IVMP)可抑制记忆性Th17；而分泌白细胞介素17(IL-17)的CD8+T细胞的比例在MS和NMOSD复发期升高。MS和NMOSD患者外周血Th22细胞和血清IL-22水平增加。国内学者还探讨了B细胞在IIDDs发病机制中的变化，发现NMOSD患者的CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞水平和相关细胞因子显著低于MS患者和健康对照者，提示其B细胞的免疫调节特性受损；而患者的脑脊液BAFF和CXCL13水平明显高于MS和其他非炎性神经系统疾病患者，表明鞘内B细胞募集和激活增强。在MG的相关机制探讨中，我国学者发现患者的滤泡辅助性T细胞循环对应物比例升高，并与患者的血清抗乙酰胆碱受体抗体水平正相关，提示其在MG发病机制中的作用。

除了免疫系统本身，肠道菌群也是近年研究的热点和重点。中国MS患者肠道微生物组的特征是链球菌增加而普氏菌属_9减少，粪便乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐减少。而NMOSD患者肠道菌群中链球菌显著增加，并与疾病严重程度呈正相关，免疫抑制剂的使用导致链球菌减少，表明链球菌可能在NMOSD的发病机制中起重要作用；患者短链脂肪酸明显减少，乙酸盐和丁酸盐与疾病严重性呈负相关。

3.2 精准诊疗的生物学标志物临床生物学标志物对患者的病情监测、治疗选择和疗效评估意义重大。我国学者对导致不同疾病的致病性抗体进行了深入研究，这些免疫学标志物包括导致NMOSD的AQP4-IgG，导致髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)相关疾病的MOG-IgG，以及导致MG、自身免疫性脑炎、自身免疫性周围神经病的相关抗体等。我国学者建立了各种抗体检测方法，力求找到这些致病性抗体检测的金标准，并就这些抗体对阳性患者的发病机制、病理学、临床疾病诊断、病情评估、疗效监测和复发预测的作用做出探讨。如学者们发现AQP4-IgG阳性的NMOSD患者与阴性者有不同的临床表现，抗体阳性患者多伴严重的视神经炎和横贯性长节段性脊髓炎，复发倾向高等。这些发现为目前NMOSD诊断标准以AQP4-IgG状态把NMOSD划分为抗体阳性和抗体阴性患者提供依据。此外，既往研究认为MOG-IgG阳性的相关脱髓鞘疾病可能是NMOSD的一个亚型。2016年我国学者在《Science China Life Sciences》杂志发表《Autoantibody to MOG suggests two distinct clinical subtypes of NMOSD》，指出MOG-IgG阳性的相关脱髓鞘疾病与NMOSD不同。随后，众多关于MOG相关疾病的研究发表，陆续发现了MOG相关疾病患者的癫痫、脑膜炎等特征性症状，并发现其临床表现的年龄差异性。其他免疫学标志物研究还包括：MS和NMOSD的血清/脑脊液IL-6受体、CXCL13、BAFF和APRIL等相关研究，GBS患者的IL-4、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23和IL-37等细胞因子水平及其与患者病情关系的探讨。另外，抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体检测的开展，也让我国学者有机会对国人抗NMDAR脑炎的临床表现以及脑脊液、脑电图等辅助检查特点进行深入研究，分别探讨不同地区、不同年龄层人群差异，累积该疾病诊断和治疗方面的经验。

除了免疫学标志物，MRI作为临床常规检查之一，影像学标志物也是神经免疫疾病研究的重点。除常规T1、T2和增强序列帮助观察病灶的炎症和神经组织萎缩外，新的影像学技术有助于更清晰地观察患者皮层和深部灰质病变、外观正常脑白质的脱髓鞘和轴索损伤、纤维束变性、铁沉积、脑静脉功能异常等。

遗传学标志物的研究证实了人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)在神经免疫疾病的重要作用，并发现了许多与神经免疫疾病相关的单核苷酸多态性位点。例如已发现HLA-DRB1*16：02与抗NMDAR脑炎疾病易感性相关。这些遗传学标志物有望成为疾病分型、治疗选择和临床疗效监测的靶点。

此外，我国学者还进行了神经免疫疾病代谢性标志物的研究。如通过蛋白组学研究发现MS患者在脂质代谢、炎症反应、神经保护和信息传递等方面存在差异性蛋白表达；NMOSD患者有11种差异表达的蛋白质，其中4种表达增强，7种表达降低，蛋白质网络分析揭示了这些差异表达蛋白质之间的生物相互作用。

一些新的检查技术和指标也用于临床病情评估，可能成为新的标志物。例如光学相干断层扫描(optical coherence tomograph，OCT)可直接观察视网膜神经纤维层厚度，评估神经系统损伤的成分和程度。我国一项OCT研究证实了MS患者视神经炎损伤较轻，以脱髓鞘为主，而NMOSD以轴突损伤更严重。

3.3 精准诊疗的探讨精准治疗需要根据患者个体情况，结合亚型发病机制选择更精准的治疗措施，并应用适当的精准生物学标志物检测患者治疗效果。

在新的精准治疗研究中，不但包括免疫调节治疗，还包括神经营养治疗和抗变性治疗等；包括药物治疗，也包括抗体吸附、干细胞治疗、中医药治疗等其他疗法；探索单药治疗，也探索联合治疗的效应；探讨新疗法的治疗效果，也探讨其剂量和副作用。症状治疗不但包括脑神经、运动和感觉症状，精神症状的治疗也日益受到关注。除了急性期的临床症状缓解，缓解期的康复治疗和生活护理也受到重视。多种标志物，如药物基因组学、干扰素抗体检测等被应用于治疗方案的选择。临床试验通过分型论治和统计分析，得到更精确的治疗推荐。如我国学者对较低剂量利妥昔单抗治疗NMOSD进行了探索性研究，结果表明较低剂量的利妥昔单抗可能足以消耗B细胞，维持低B细胞计数，并预防国人NMOSD的疾病进展。

3.4 学术交流平台百花齐放这一阶段，神经免疫的学术交流平台更宽更广。继中国免疫学会神经免疫分会和中华医学会神经病学分会神经免疫学组后，一些新的学术组织，如中国卒中学会免疫分会、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会相继成立，并开展了各种学术交流活动，必将会不断活跃我国神经免疫科研交流气氛，促进我国神经免疫的发展。

3.5 个体化治疗各学会神经免疫分会和学组的专家继续对基于循证依据的指南共识进行了修改和编写。如新版的《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》和《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》根据精准诊疗研究进展，对疾病的定义、分型、诊断标准和治疗策略进行了新的修订。又如根据新的免疫学生物标志物，中华医学会神经病学分会在2017年制定了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》等。同时，我国的一些研究论文也陆续被收录在各种神经免疫疾病的国际指南共识中，进一步证明了我国神经免疫学学术研究领域的国际影响力。

3.6 学科交叉精准诊疗还体现在学科交叉上。既往对不同性质的神经系统疾病发病机制的认识是单一和片面的，把血管性、感染性、变性、代谢性等疾病严格划分。但现在越来越多症状提示免疫应答是上述疾病发病机制中不可或缺的成分。因此，神经免疫学的研究深入到各种性质的神经系统疾病之中，形成学科交叉。以脑血管病为例，自发现卒中后的免疫紊乱，我国学者就开始通过动物模型，发现了临床实践中常用的脑血管病治疗药物及用于其危险因素防治的药物具有免疫调节作用，可以改善卒中后免疫紊乱，如丹参提取物、白蛋白、二甲双胍等。近年来，我国学者逐渐开展了一些前驱性的临床试验。例如在一项芬戈莫德联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中的临床试验中，发现联合免疫调节剂可减轻再灌注损伤，并改善急性缺血性卒中患者的临床预后。这一研究成果于2015年发表在《Circulation》杂志上，并在短短数年里已被国际同行引用73次[10]。