癫痫伴发抑郁的研究进展

2019-01-04杨紫茜综述薇审校

中风与神经疾病杂志 2019年10期

傅蓉，李鸣，杨紫茜综述，杨薇审校

近些年来，越来越多的研究致力于探究癫痫与情感障碍的关系，尤其是癫痫与抑郁的相互作用关系。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，而抑郁障碍是癫痫最常见的伴发疾病之一。目前的研究表明，癫痫是抑郁的危险因素，原发抑郁更易于促发癫痫。并且，癫痫伴发抑郁较非抑郁癫痫个体相比，其治疗总体预后相对较差。癫痫与抑郁是共生关系，两者在病理生理上以及社会支持等方面共享某些机制。癫痫和抑郁在内分泌、神经递质、免疫以及颅内某些结构的异常方面表现出一致性。两者的相互影响关系表现在：一方面，严重的、难治性的、反复发作的癫痫更加容易伴发抑郁，抑郁能够加重癫痫的致残致死率，形成一种恶性循环;另一方面，良好的抑郁控制手段，能够促进癫痫的治愈；而且，良好的癫痫治愈率能够减少抑郁的发病患病率。然而，癫痫伴发抑郁的诊断以及衡量标准的不一致性，以及癫痫和抑郁的社会问题，导致癫痫伴发抑郁在人群中缺乏良好认识。良好的社会支持以及良好的疾病认识能够促进癫痫伴发抑郁个体趋于良性循环，减少其导致的致残致死率。

1 概述

癫痫(epilepsy)是由脑部神经元高度同步化异常放电所致的，具有反复性、发作性、短暂性、刻板性特点的神经系统疾病[1]。就癫痫发病类型而言，颞叶癫痫是最常见的癫痫之一[2,3]。抑郁障碍(depression)是以情绪低落为主要表现的社会功能障碍性疾病。调查显示，抑郁是癫痫常见的共病[1]。目前针对癫痫伴发抑郁的调查标准中，最常见的量表有NDDI-E(neurological disorders depression inventory for epilepsy)[4]、HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale)[5]以及之后不同国家的修订版，如C-NDDI-E(Chinese version of the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy)[6]。量表的细致化、地区化极大地提高了这些量表的实用性。然而由于社会文化差异性、患病个体主观性问题的存在，同样量表在不同地区诊断标准的差异性，可能是癫痫伴发抑郁患病率地区不平衡的客观因素之一[1,7]。癫痫和抑郁同属于常见的神经系统疾病，同时癫痫和抑郁在某些生理病理方面表现出一致性，如体内内分泌调节紊乱[8～10]、神经递质平衡变化[11]、免疫相关生化指标改变[12,13]以及颅内结构性变化[14]等。癫痫伴发抑郁个体的致残率、致死率相对于非抑郁组高，而且伴发抑郁对于癫痫个体而言，其抗癫痫药物及手术效果较非抑郁组差[3]。然而，某些研究表明，某些抗癫痫药物可能会导致癫痫伴抑郁的发生，因此促成了某些难治性癫痫的存在[15]。同时癫痫手术，特别是内侧颞叶癫痫手术后，个体术后抑郁患病率高于手术前以及非手术组[14]。然而，通过良好的抑郁管理，癫痫再发率下降，治愈率提高，说明了抑郁既可以因其消极作用对癫痫产生负面影响，又可以因合理管理而对癫痫治疗产生正面效应[9,16]。癫痫伴发抑郁的过程中，除了不可见的体内调节因素之外，社会因素，比如对癫痫伴发抑郁的认识以及衡量程度、社会支持性、人口以及地区文化等因素，均表现出一定的关联性[17,18]。良好的疾病认识以及社会支持，对于癫痫共患抑郁的诊断和治疗具有积极作用。由于癫痫与抑郁的密切关系，如果有效发现、诊断、治疗甚至预防癫痫共患抑郁，对于患病个体以及社会具有重大的意义。癫痫合并抑郁患病率在不同的研究、不同人口、不同文化、不同地区以及不同筛查诊断方法中，表现出不一致性[1,7,17]。总体而言，根据一项纳入大样本的Meta分析研究显示，癫痫个体合并抑郁的发病率为23.1%，而其终身患病率为13.0%[1]。然而，另外一项针对亚洲人群的回顾性分析研究表明，癫痫合并抑郁的发生率为25%。但是，面对中国人口的研究表明，其癫痫合并抑郁流行病学调查具有高度的异质性[17]。另外一项针对中东地区癫痫伴发抑郁的流行病学调查表明，约三分之一的癫痫个体合并有抑郁和焦虑障碍。而且这些癫痫合并抑郁焦虑障碍的个体，大部分没有得到抗抑郁或者抗焦虑治疗[7]。就癫痫伴发抑郁的筛查诊断而言，通过特定的抑郁量表对癫痫个体进行评分，是判断癫痫个体是否合并抑郁以及抑郁的程度的主要方法。癫痫合并抑郁的筛查以及检测手段不断被优化，以更好地适应当地的人口以及文化异质性。尤为注意的是，因为不同量表的局限性，不同的患者情绪状态可能会导致不同的评分结果。而且大部分量表都是自评性量表，可带有主观性，而癫痫并发的社会问题，譬如羞耻感等，可能会影响测评的结果，反复多次以及优化量表可能会对此情形有所帮助。

2 发病机制

癫痫和抑郁是两种不同的神经系统疾病，但癫痫合并抑郁是两种疾病在同一个体的共同存在。癫痫与抑郁共同作用，相互影响。两种疾病具有某些相似的异常表现，而且这种表现一旦因其中一种疾病改变后，另一种疾病临床也会有相应的变化。具体而言，癫痫与抑郁在病理生理方面变化共同点表现在:(1)神经递质及其受体异常；(2)下丘脑-垂体-肾上腺轴失调；(3)炎性反应；(4)糖代谢异常。

2.1 神经递质及其受体异常人体内兴奋性递质与抑制性递质之间的平衡维持着神经系统的正常活动，当其平衡被打破，就会导致神经系统疾病的发生。谷氨酸(glutamic acid)作为人脑内正常存在的一种主要的兴奋性神经递质，当其数量增加或受体表达增强时，可引起癫痫发作[9]。Garakani等[19]通过对抑郁障碍的患者脑脊液的谷氨酸含量测定发现，患者脑脊液内谷氨酸含量的增加与自杀倾向之间存在着紧密联系。这些研究结果表明谷氨酸的神经递质传递障碍可能是癫痫及抑郁症的共有发病机制。γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)是一种广泛存在于动物神经系统的抑制性神经递质，其脑脊液水平及受体密度与癫痫伴发抑郁的发生发展密切相关[11]。Vigabatrin是一种能够通过不可逆结合GABA分解代谢酶GABA-转氨酶来提高全脑GABA水平的抗癫痫药物。通过应用WAG/Rij鼠模型，Russo等[11]阐述了Vigabatrin能够通过对中枢神经系统GABA的调节作用，达到其抗癫痫及同时抗抑郁的效果。Bajbouj等[20]利用经颅磁刺激技术，对20例未治疗的抑郁症患者及对照组正常人进行运动性皮质兴奋性的测定，结果发现与对照组正常人群相比，抑郁症患者皮质受抑制程度降低，同时抑郁症的严重程度与皮质内受抑制程度存在反向关系，这可能与GABA-A受体及GABA-B受体的缺乏有关。5-HT是另一种常见的神经系统抑制性神经递质，与其在神经系统的受体共同作用，调节人体情绪的各个方面。Hasler等[21]利用正电子发射计算机断层显像核磁扫描技术(PET)及18F标记的5-HT1A受体的配体，对脑内5-HT1A受体结合力进行了研究发现，癫痫抑郁患者的5-HT1A受体的结合力较癫痫不伴抑郁患者的结合力下降明显，其中以海马区、杏仁核、岛叶、扣带回、中缝核多见。同时在小鼠抑郁模型中可见单胺类(去甲肾上腺素、多巴胺以及5-HT)以及谷氨酸、GABA水平的降低，而这种水平的降低可以被抗癫痫药物纠正[9]。综上所述，癫痫伴发抑郁与神经递质及其相应受体异常相关，这些神经递质异常在癫痫并发抑郁中体现出相应的协同性。此种异常可被某些药物纠正[22]。

2.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamo-pituitary-adrenocortical，HPA)失调正常生理情况下，下丘脑室旁核合成并分泌抗利尿激素及促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，这两种激素作用于垂体可促进促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的释放。肾上腺皮质在ACTH的作用下合成糖皮质激素，糖皮质激素可负反馈作用于下丘脑及垂体形成负反馈通路，抑制CRH及ACTH的释放。癫痫发作及癫痫相关的炎性过程可导致HPA轴的紊乱。在长期慢性应激的作用下，高释放量的皮质醇无法正常地抑制CRH及ACTH的释放，最终导致了HPA轴的亢进及体循环内持续的高浓度皮质醇[8]。AHooper等[8]通过测定缺乏GABAA受体δ亚基癫痫小鼠模型的HPA轴功能发现，此种小鼠由于HPA轴的低反应性，降低了其自发性痫性发作的频率以及抑郁表现。然而外源性给予皮质酮后发现，小鼠的自发性癫痫及抑郁表现会因HPA轴激活而重新显现。癫痫伴发抑郁可能会激活HPA轴。由于皮质醇对生理的调节作用，一些神经调质、递质以及其他可能的连锁效应可能因HPA过度激活而改变，促进了癫痫伴发抑郁的发生发展。

2.3 炎性反应(inflammation) 尽管炎性反应致癫痫的机制尚不完全清晰，但是已经有诸多证据支持炎性反应在癫痫发作中占有重要作用。Uludag等[12]通过测定颞叶及非颞叶癫痫个体血清IL-1β,IL-6 及IL-1Ra水平，发现此3种炎性细胞因子在癫痫个体血浆中水平升高，其中IL-1β水平升高对于颞叶癫痫具有相对特异性。在抑郁小鼠模型中，免疫荧光结果表明，小鼠的抑郁表现可能归咎于IL-6诱导的蓝斑神经元激活以及IL-1β诱导的瘦素水平的增高。而且通过抗炎作用，可能会利于同时抗癫痫及抑郁[23]。阿魏酸作为一种氧化自由基清除剂，具有调节免疫反应的作用。Singh等[23]通过对小鼠模型进行左乙拉西坦喂食的基础上，增加阿魏酸，发现两种药物的相互补充可以在抗癫痫的基础上同时治疗伴发的抑郁症状，而且此种调节症状很可能是得益于血清炎性介质的减少。

2.4 糖代谢异常人们很早就通过18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描技术(PET)发现癫痫患者的病灶区域糖代谢降低，而这一技术也被用于之后的研究中。Zhang等[2]人利用18F-FDG对癫痫小鼠模型进行PET检查后发现，在癫痫发作后早期海马区域糖代谢率减低，而在慢性期部分区域内的葡萄糖的重新摄取率有所增加。通过对数据进行分析，他们推测葡萄糖代谢率的减低与癫痫发作后神经细胞的坏死有关，而在慢性期内，神经胶质细胞开始修复，增生的胶质细胞可能增加了葡萄糖代谢率。同时，他们还提出，代谢率的减低并不完全由神经细胞坏死导致，但代谢减退可继续推进癫痫病程的进展。Zanirati等[10]通过相似的方法进行实验后进一步发现，抑郁模型的小鼠颅内糖代谢降低的区域与癫痫和抑郁发病机制所涉及的区域一致，主要集中在海马体、杏仁核、扣带回、岛叶皮质、眶额叶皮质、内侧前额叶皮质、丘脑及中脑腹侧被盖部。同时还发现糖代谢降低的程度与抑郁症状严重程度之间存在着紧密联系。

3 诊断与治疗

目前癫痫与抑郁共病尚无系统、规范的诊断标准，临床医师及研究人员常通过对癫痫患者行抑郁筛查以明确诊断，目前，应用最广的量表为NDDI-E，其作为一种快速有效的检测手段被充分运用于临床[4]。其中文翻译本对于中国人的抑郁筛查体现出良好的敏感性以及特异性，经过人群验证之后，其设定的阈值为12[6]。Fiest等[5]阐述了通过联合PHQ-9以及HADS评分机制，极好地稳定了癫痫合并抑郁评判的敏感度和特异性。癫痫并发抑郁的治疗主要以控制癫痫发作及辨认、诊断、治疗抑郁为主要目标，主要治疗形式如下。

3.1 药物治疗

3.1.1 抗抑郁药物的选择抗抑郁药物的种类很多，传统的有单胺氧化酶抑制剂(MADIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)，新型抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性NA再摄取抑制剂(SNRIs)、5-HT及NA再摄取抑制剂、NA及特异性5-HT能抗抑郁药(NSSA)。目前临床常用的一线药物为SSRIs及SNRIs，其中以SSRIs更为常见。2008年美国癫痫学会专家共识[24]建议SSRIs类(西酞普兰、依他普伦)、5-HT及NA再摄取抑制剂(文拉法辛)及TCAs类(米氮平)应作为首选单一用药；若单一SSRIs无效，应选择其他的同类型药物或使用文拉法辛和米氮平联用。而最近，Tchekalarova等[25]人通过实验证明，阿戈美拉汀片作为一种褪黑素受体激动剂，可以通过抑制IL-1β以起到抗炎的作用，并能有效地减轻抑郁症状。但应注意的是，抗抑郁药物的本质是对神经系统的过度抑制起拮抗作用。对于原发性全面发作性癫痫患者而言，其发作阈值往往较低，不恰当的抗抑郁药物的使用可能会加重癫痫的发作，应谨慎选择抗抑郁药物的种类及数量。

3.1.2 抗癫痫药物以及其他药物曾有多项研究证实，规范的抗癫痫治疗不仅可以使癫痫发作频率明显降低，患者的抑郁症状也有了明显的改善。拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸等抗癫痫类药物同样有心境稳定剂的作用，2008年美国癫痫学会专家共识[24]推荐拉莫三嗪为治疗抑郁的首选药物，其可阻止或延缓双相情感障碍患者的抑郁阶段的进展。但同时，拉莫三嗪有加重患者侵略性及暴力行为的副作用，因此使用过程中应密切观察服用后的情绪变化。因癫痫伴发抑郁的生理紊乱机制已经逐渐被阐述，其相应的治疗措施也被揭示。阿魏酸作为一种抗氧化剂，在鼠模型中，其体现出与左乙拉西坦良好的协同作用，促进了癫痫伴发抑郁的协同治疗[23]。呱丁胺是精氨酸经细胞线粒体膜上的精氨酸脱羧酶作用转化而来的多胺，同样具有潜在抗炎作用。Singh等[22]发现，相比于丙戊酸钠治疗组，呱丁胺具有同时抗癫痫及抗抑郁的作用，而且这种作用很可能得益于其抗炎性以及对紊乱神经递质的调节作用。

3.1.3 中医药治疗中医中药对情感障碍的治疗有独到的见解。张晓敏等[26]通过临床观察认为柴胡疏肝汤可通过疏肝养肝、化痰、止痛等机制有效地治疗癫痫伴发抑郁。

3.2 认知行为治疗认知行为治疗方法目前已被广泛推荐，其能有效地改善癫痫患者所伴发的抑郁症状。Orjuela-Rojas等[16]人通过比较认知行为疗法与SSRIs的不同作用发现，这两种治疗方法均能够减轻抑郁症状，提高患者的生活质量。

3.3 迷走神经刺激术迷走神经刺激术在1997年时就被美国批准用于药物难治性癫痫的治疗，其基本原理是通过向体内置入一个脉冲发生器而对迷走神经进行慢性间歇性的低频刺激，其疗效也得到了证实。Klinkenberg等[27]通过对难治性癫痫患者进行迷走神经刺激术之前和应用6个月之后对比临床症状发现，迷走神经刺激术能够减少癫痫发作的频率，并且能够减少情感障碍的发生。