肝X受体在皮肤病中的研究进展

2019-01-04何仁颖何威张斌

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2019年3期

何仁颖，何威，张斌

（中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037）

皮肤覆盖于人体表面，是人体面积最大的器官。其作为机体抵御外界环境的第一道防线，在维持内环境稳定方面发挥着十分重要的作用。角质形成细胞是皮肤的主要构成细胞，也是肝X受体（Liver X receptors，LXRs）的主要表达部位。LXRs在皮肤生理、病理方面起着重要的作用。本文将对LXRs及其调节的代谢网络在皮肤中的作用及相关的机制进行综述。

1 LXRs的概述

LXRs是配体激活的核受体超家族成员。1995年Willy等[1]从肝cDNA文库中分离得到，因其在肝脏中有着丰富的表达，被命名为LXRs。LXRs在人体内主要分为LXRα和LXRβ两种亚型。虽然两种亚型之间有77%的同源性，但在分布和功能上比较差异有统计学意义[2]。随着对LXRs研究的深入，人们逐渐认识到，LXRs及其配体可通过调控相关信号分子的转录应答，从而对细胞的生长和分化进行调控。在人的细胞分化、生长发育、物质代谢等方面发挥着十分重要的作用。当LXRs及其调节的代谢通路功能紊乱时，可导致多种疾病如糖尿病、冠心病、乳腺癌、前列腺癌等的发生，进而影响人体健康[3-5]。

2 LXRs与皮肤

2.1 LXRs与正常皮肤在正常皮肤中，表皮的脂代谢十分活跃，是LXR的重要靶器官。研究发现，LXRβ是人和小鼠表皮中的主要表达亚型，在表皮基底层、毛囊外根鞘细胞中和皮脂腺细胞内均有较高表达[6-7]。使用LXR激动剂GW683965和TO901317可抑制毛囊细胞、角质形成细胞、皮脂腺细胞的增殖[7-8]。

2.2 LXR与皮肤老化

2.2.1 LXR与自然老化皮肤老化主要分为自然老化和光老化两种生物学过程。皮肤的自然老化是随着年龄的增长而自然发生的。细胞因子的产生如前列腺素E2（PGE2）、金属蛋白酶（MMP）和氧化损伤会加速皮肤老化的进程[9]。研究表明，在LXRβ-基因敲除鼠皮肤中，角质形成细胞增殖减少，表皮变薄。进一步研究发现，TO901317通过增加AP-1活性，诱导角质形成细胞早期分化标志性蛋白伞形蛋白（IVL）及终末分化标志物兜甲蛋白（LOR），丝聚蛋白（FLG）和TGM1的表达，进而促进角质形成细胞的分化。这表明TO901317通过LXRβ对角质形成细胞的分化进行调控[10-11]。在脂质调节方面，随着年龄的增长，皮肤中总脂质含量逐渐降低，皮肤干燥，表皮屏障功能受损。LXR配体参与了脂肪酸合成基因如SREBF1和SREBF2等的表达，以及胆固醇和磷脂转运相关基因如APOE等的表达并通过诱导胆固醇和脂质流出所需的脂质结合蛋白和ABC转运蛋白家族成员的表达，来增加人角质形成细胞和小鼠表皮中脂质含量[12]。局部使用LXR内源性配体后，经表皮流失的水分减少，无毛小鼠表皮中胆固醇、脂肪酸和鞘脂的合成增加[13]。由此可见，在自然老化过程中，活化的LXR可以通过调节细胞因子活性来调控角质形成细胞的分化，还可以通过调节角质形成细胞中脂质合成相关酶的表达来改善皮肤屏障功能和改善皮肤不适症状[14]。

2.2.2 LXR与光老化在皮肤光老化过程中，LXRβ-基因敲除鼠的成纤维细胞中脂质积累增多，增强了UVA诱导的脂质过氧化水平。在转录水平上也发现，敲除LXRβ会导致皮肤老化的发生，而LXR配体可以通过调节体内脂质平衡来逆转老化的形成[15]。在光老化模型中，LXR激动剂可以抑制LXR-NF-κB途径，发挥抗老化的作用。TO901317可下调UV诱导的角质形成细胞中肿瘤坏死因子（TNF）-α，白细胞介素（IL）-8和MMP3的表达水平，但在LXRβ-基因敲除鼠中则无此效应。进一步研究还发现，LXR配体可通过抑制PGE 2的表达和下调COX-2在成纤维细胞中的表达来调控皮肤老化的过程[10]。因此在光老化的小鼠模型中，LXR激动剂可调控小鼠的光老化的进程。

2.3 LXR与特应性皮炎特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是皮肤科最常见的慢性、瘙痒性、炎症性疾病之一。近年来，越来越多的证据表明，AD的发生与角质层结构和功能的改变，皮肤屏障功能异常相关[16]。有研究表明，随着AD患者皮损严重程度加重，LXR表达显著降低[17]。Hatano等[18]在半抗原恶唑酮（（Oxazolone，Ox）诱导的特应性皮炎模型（Ox-AD）中，局部使用LXR的激动剂后，角质层水化作用明显增强，表皮增生情况明显好转，皮肤屏障功能明显改善，还可以通过减少细胞因子、促炎物质的产生，下调细胞因子级联反应来减少炎症的发生[19]。因此，LXR激动剂有望成为治疗特应性皮炎的新方案。

2.4 LXR与银屑病银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。有研究表明，在银屑病皮损的角质形成细胞中，LXRa基因表达水平显著降低。在健康受试者的角质形成细胞中，敲除LXRα基因将表现出与银屑病皮损部位角质形成细胞相似的基因谱。如在银屑病皮损上使用LXR的激动剂，将有助于银屑病皮损向正常皮肤转换[20]。由此可见，在银屑病疾病进展过程中，LXRα可作为一个分子开关来调控疾病的进展。LXRα基因调节编码的各种细胞因子和趋化因子（例如IL-6，IL-8和IFN-γ），对调节银屑病皮损中角质形成细胞的炎症反应和细胞增殖起着十分重要的作用。通过对细胞周期的分析发现，LXRα可减少处于细胞周期S期的角质形成细胞的数量。但在LXRα基因敲除的角质形成细胞中，处于S期的细胞则明显增加[20-21]。由此可以得出，LXRα的表达可以抑制细胞的过度增殖，有助于银屑病患者皮损的控制。

对LXR基因分析后发现，在LXR-RXR结合区域中存在AP1基序的特异性富集。由于AP1的大量表达是角质形成细胞分化密切相关，因此LXR可能通过AP1调控角质形成细胞的分化过程[10，22]。但在银屑病皮损中AP1活性明显减少，且在双突变小鼠中，组分Jun B和c-Jun的缺失会导致银屑病样斑块的形成[23]。因此，LXR激活后，可通过AP1-LXR途径上调角质形成细胞分化基因AP1的表达，调控角质形成细胞的分化和表皮脂质的产生来改善皮肤屏障功能，进而缓解银屑病的临床症状。因此，LXR配体在银屑病治疗方面有很好的应用前景。

2.5 LXR与白癜风白癜风（Vitiligo）是一种由于表皮基底层黑素细胞的破坏引起的皮肤色素脱失性疾病。Lei等[25]发现，LXR的活化与白癜风皮损中黑素细胞的迁移过程密切相关。细胞迁移涉及细胞结构的改变，细胞黏附作用的改变和细胞外基质（ECM）的重塑。ECM重塑与基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂（金属蛋白酶的组织抑制剂，TIMP）相关，MMP的活性受TIMP的抑制[25]和转录因子如AP-1，SP-1 和 Ets家族成员的调节[26]。Kumar等[28]的研究发现，在白癜风患者中MMP-2和MMP-9活性显著降低，影响成黑素细胞和黑素细胞在白癜风皮损复色过程中的作用。在正常对照组皮肤的黑素细胞中有MMP和转录因子Ets-1的表达，而白癜风皮损的黑素细胞中则无相关表达。转录因子Ets-1不仅可以参与调控细胞生长、存活和迁移，还可调控MMP家族各成员的表达。在Ets-1基因敲除鼠的皮肤中，黑素细胞的增殖、存活和迁移过程均存在缺陷，皮肤出现白色斑点。在白癜风患者皮损中也存在类似情况[26-27]。Lee等[29]报道，活化的LXR可以通过细胞外信号调节激酶（ERK）促进MITF降解，引起黑素细胞分化标记物的下调和抑制黑素生成[8]。由此可见，活化的LXR通过细胞信号通路参与了黑素细胞凋亡和迁移过程。在白癜风皮损周围的黑素细胞中，LXRα的表达上调可以降低其黏附作用。使用LXRα激动剂22（R）-羟基胆固醇，可下调细胞黏附分子的表达，使黑素细胞黏附作用减弱，促进细胞凋亡，导致复色障碍。Lee等[29]也证实了，活化的LXR对黑素生成和细胞的凋亡产生影响。由此可见LXR下调了黑素细胞的黏附作用与白癜风的复色过程相关。基于上述研究，LXR在白癜风的发生和复色过程中发挥着关键作用，被认为是白癜风治疗的潜在靶点。

2.6 LXR与恶性黑素瘤恶性黑素瘤（Malignant melanoma，MM）多发生于皮肤，是一种有高度侵袭性，易发生远处转移的恶性肿瘤[30]。治疗上，除手术切除以外，目前尚无更有效的治疗方法。有研究发现，在B16F10鼠黑素瘤细胞系中，LXRβ可抑制黑素瘤细胞的增殖，使用激动剂T0901317处理B16F10细胞会诱导凋亡通路相关蛋白Caspase-3的活化，进而诱导黑素瘤细胞凋亡[29]。Zhang等[31]用LXR激动剂（T0901317）处理人B16和A-357黑色素瘤细胞系时发现，LXRβ可调控APOE的表达，从而影响肿瘤生长、血管生成和转移过程等多个环节[32-33]。Prahallad等[34]发现，敲除APOE的情况下，LXRβ激动剂GW3965介导的肿瘤侵袭作用将被阻断。因此，LXR配体可以通过调控APOE的表达，在转录水平上抑制恶性黑素瘤的进程。Lee等[29]研究表明，LXR激活还可以通过Ras和Erk诱导MITF的降解，下调黑素生成酶，抑制人黑素细胞和B16黑素瘤细胞的黑素生成。也有研究表明，LXR抗肿瘤的机制可能通过下调AKT磷酸化，通过AKT信号通路发挥抗黑素瘤作用[31]。在LXRβ靶向治疗的动物模型中，动物存活时间明显延长，肿瘤转移受到明显抑制。活化的LXR β和目前治疗黑色素瘤的一线方案如抗CTLA-4抗体等联合使用，将更好的发挥其抑制增殖的作用[35]。在黑色素瘤病情进展过程中，LXRs发挥着重要的调控作用，LXR激动剂有望成为治疗黑素瘤新的靶向治疗的药物。