抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征相关因素的研究进展

陈 晨王素霞

多囊卵巢综合症（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的一种以卵泡发育优势化障碍为主要病理特征的生殖内分泌紊乱性疾病，发病率达7%～10%[1]。其患者的临床表现常存在较大差异，主要表现为月经稀发或闭经（OA）、多囊卵巢（PCO）、胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症（HA）及高雄激素的临床表现等。目前普遍认为PCOS的发病多与遗传变异、糖代谢异常等因素有关，但具体发病机制仍不清楚。近年来，抗苗勒管激素在PCOS发病过程中的重要作用受到越来越多的关注。

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）又称苗勒管抑制物质（Müllerian inhibiting substance，MIS），是转化生长因子-β超家族中的一种糖蛋白同型二聚体。AMH可在小窦卵泡期抑制原始卵泡的募集，并在大窦卵泡期调控优势卵泡的选择[2]。2018年发布的最新多囊卵巢综合征中国诊疗指南首次把AMH列为PCOS诊断的一项实验室检查项目，但未提及具体诊断标准。目前大多数关于AMH对PCOS诊断截止值的研究结果在6.44～7.75ng/mL不等，灵敏度在41%～87%，特异度在76.8%～87.88%[3-6]。AMH与PCOS之间存在重要的内在联系已得到肯定，深入研究AMH与PCOS不同相关因素的关系对进一步发掘PCOS的发病机制、协助PCOS诊疗具有重要意义。现将近年有关AMH与PCOS的临床研究进行综述。

1AMH与PCO

PCO是PCOS诊断标准中的一项重要指标，现普遍以超声检查来反应多囊卵巢形态学的改变。AMH主要由窦前与小窦卵泡的颗粒细胞分泌[2]，PCOS患者AMH浓度异常升高与其小窦卵泡数过多密切相关。研究显示，在正常卵巢（13.2pmol/L）、PCO（37.8pmol/L）和 PCOS（53.2pmol/L）的女性中血清AMH浓度有显著差异[7]。Daniela等[8]则发现四类PCOS表型患者中（OA+HA+PCO）表型、（OA+PCO）表型、（HA+PCO）表型的AMH值明显高于（OA+HA）表型和健康对照组，可见PCO是影响窦卵泡计数（AMH）浓度的重要因素，可能较HA对AMH的影响更显著。另有研究表明低排卵型PCOS患者AMH、AFC及AMH/AFC比值均明显高于排卵型PCOS患者与仅有多囊卵巢形态学改变（PCO）者[9]。窦卵泡数量增多与单个窦卵泡异常过度分泌或将协同导致AMH水平增高，造成排卵障碍。而血清AMH浓度可能与PCOS患者排卵障碍程度呈正相关。

目前，大多数学者认为PCOS患者的血清AMH水平作为准确反映窦卵泡计数的有效指标可以取代PCO的超声诊断。谭容容等[10]进行的系统评价显示AMH取代鹿特丹诊断标准中“多囊卵巢”指标与其余指标联合具有较高的诊断效能，值得临床推广应用。但也有学者持相反的观点。Enrico等[11]以＞4.7ng/mL的血清AMH水平和每个卵巢的卵泡数（FNPO）＞22的超声参数作为PCOS的一种诊断标准展开研究，结果显示AMH只在无排卵表型中诊断PCOS的敏感性相对较高，而FNPO对所有PCOS表型患者的诊断都是高度敏感的，提示血清AMH检测或许并不能成为PCO超声诊断的替代物。Alice等[12]则认为卵巢超声数据并不能体现单个窦卵泡分泌AMH的水平，在理想情况下应将两者结合起来作为定义鹿特丹诊断标准中PCO的指标。

2AMH与内分泌代谢絮乱

2.1 AMH与黄体生成素（LH）、卵泡生成素（FSH） PCOS患者常呈现LH/FSH≥2～3的异常促性腺激素状态。研究显示，血清AMH水平与FSH水平呈负相关，与LH、LH/FSH呈正相关[13]。过多的雄激素在外周组织转化为雌酮（E1），E1/E2比率增高，使下丘脑及垂体对LH的分泌呈正反馈而对FSH的分泌呈负反馈，形成无周期性波动的高LH、低FSH状态。卵泡发育到一定程度时便出现成熟障碍，窦卵泡数增多，产生更多的AMH。无LH高峰又将造成排卵障碍。同时，过高的AMH可能降低PCOS卵泡颗粒细胞对FSH的敏感性。Heidi等[14]研究发现对PCOS和正常女性进行重组人绒毛膜促性腺激素（rhCG）刺激后，血清AMH水平没有升高，表明PCOS患者血清AMH的升高并不受过量LH的直接影响，高LH在PCOS发病过程中并不是始动因素。但高LH可作用于卵泡膜细胞促进雄激素分泌，并协同雄激素刺激颗粒细胞产生AMH，进一步加重AMH的异常增高[13]。最新研究发现，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗对性早熟患者的AMH有一定的抑制作用[15]，AMH的部分促性腺激素依赖性可能为PCOS治疗方法提供新的研究思路。

2.2 AMH与高雄激素 高雄激素是PCOS患者常见的内分泌特征，可使患者表现出多毛、痤疮、脱发等一系列男性化特征，严重危害女性身心健康。临床研究表明，PCOS患者血清AMH浓度与睾酮（T）、游离睾酮指数（FAI）呈正相关，与E2水平呈负相关，且口服达英-35降雄治疗能显著降低PCOS患者的血清AMH浓度[13，16]。其机制可能是过高的AMH抑制卵泡颗粒细胞芳香化酶的活性，进而抑制雄激素在FSH诱导与芳香化酶（CYP）19催化条件下转变为雌激素；E2水平的降低又使雌激素抑制小窦卵泡分泌AMH的这种作用减弱，致AMH水平异常升高[17]。同时，高雄激素可能刺激生长卵泡颗粒细胞增生致AMH水平进一步升高，如此恶性循环。有学者提出AMH更适合用于诊断高雄激素型PCOS，对非高雄激素型PCOS的诊断准确性较低[18]。而Thozhukat等[6]则发现对22%血清睾酮与游离睾酮指数均未升高的患者来说，AMH是一个有助于提高PCOS诊断灵敏度的补充生化参数。

2.3 AMH与IR 据统计，70%～80%的肥胖PCOS患者和20%～25%的瘦型PCOS患者伴有不同程度的胰岛素抵抗[19]。有研究表明，血清AMH与稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关，且血清AMH和HOMA-IR水平在鹿特丹标准中四种不同的PCOS表型上有显著差异[20]。Aytekin等[21]发现，在非肥胖的青春期女性中，伴IR的PCOS患者血清AMH水平显著高于无IR的PCOS患者和健康对照组。现大部分研究认为，高胰岛素是促进AMH水平增高的一种重要因素，它能与LH协同诱导卵巢中胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体的表达，从而增强甾体激素合成酶（CYP17、p450scc和3β-HSD）的活性，刺激卵巢膜细胞中雄激素的分泌；高胰岛素还可促进肾上腺来源的雄激素合成，最终导致小窦卵泡成熟障碍、数量增多，AMH水平增高[19-20]。但也有研究结果显示，血清AMH水平与HOMA-IR之间不存在相关性[22]。AMH与IR之间相关性的临床研究结果不一致，可能与不同研究者基于的研究人群中对AMH有影响的其他指标不同有关。IR是否直接影响卵泡颗粒细胞使单个小窦卵泡分泌AMH增多或与AMH之间存在其他分子介导的作用机制有待更深入的研究。

然而对超重的PCOS年轻患者来说，低AMH水平可能预示着更大的代谢综合征（MetSyn）风险。杨蕊等[23]发现，糖代谢未受损或受损不严重（IFG）的PCOS患者主要以下丘脑-垂体功能障碍为主；伴明显糖耐量受损（IGT）甚至糖尿病（DM）的PCOS患者月经絮乱程度更为严重，但主要表现为糖脂代谢异常,高雄激素、PCO、LH/FSH比值升高等一系列生殖临床表现反而有所减轻。Tiphaine等[24]则发现，PCOS患者血清AMH浓度、AMH Ⅱ型受体（AMHR2）的表达与BMI之间存在显著负相关性。提示太高的BMI引起的严重糖代谢异常可能抑制AMH受体的表达，这或许可以解释两种不同糖代谢异常程度的PCOS亚型出现不同特征表现的原因，具体机制有待更深入的探究。

2.4 AMH与体质指数（Body mass index，BMI） 尽管BMI与IR、高雄激素存在一定正相关性，BMI≥25通常被视为PCOS发病的高危因素，但肥胖者的AMH水平不一定都呈现异常高浓度状态。Thomas等[25]研究发现，肥胖的PCOS患者AMH浓度（5.8±3.1ng/mL）较肥胖的非PCOS女性AMH浓度（2.4±1.4ng/mL）显著升高。提示体重升高到一定阈值时可能导致AMH水平异常增高。而研究表明，无论是否为PCOS患者，体重显著减轻均可使AMH水平降低[26]。肥胖的非PCOS患者经6个月减肥后反而出现卵巢储备减少的不良趋势。进一步证实了引起AMH异常升高及PCOS发病的体质量阈值因人而异，可能与其他因素有关[27]。Fatemeh等[28]发现，PCOS患者坚持高血压防治计划（DASH）饮食 12 周对 BMI、AMH、FAI、胰岛素水平等都有有益的影响。AMH水平正常化可能是肥胖的PCOS患者提高生育能力的间接标志。

3AMH与遗传变异

近年研究发现，AMH及AMHR2的基因多态性可能在PCOS发病过程中起重要作用。Alice等[29]发现，在PCOS患者的颗粒细胞（GCs）中，AMH和AMHR2表达的调控方式发生了改变，促进AMH/AMHR2系统的过度表达，致其发生卵泡阻滞。另有研究发现，伴IR的PCOS组患者与健康对照组中的AMH基因多态性存在显著差异，AMH信号通路中的基因多样性可能与PCOS的易感性和胰岛素抵抗有关[30]。Lidija等[31]则提出，PCOS患者体内编码AMH的基因存在潜在的有害变异，AMH变异体通过降低AMH介导的CYP17活性的抑制来增加雄激素的生物合成。但也有MeTa分析显示，AMH和AMHR2的遗传变异似乎并未给PCOS带来更高的风险，未发现AMH或AMHR2的基因变体与PCOS高危风险相关[32]。目前可以肯定的是AMH/AMHR2系统的异常表达确实与排卵障碍有关，而AMH/AMHR2系统表达异常可能受遗传变异或糖代谢异常等环境因素的影响。此外，国外有研究显示，PCOS患者青春期女儿的AMH水平每增加1ng/mL，未来发生PCOS的优势比增加1.27倍，遗传易感女孩发生PCOS的风险可能与AMH水平的升高有关[33]。

4AMH与年龄

PCOS患者随年龄的增加可能会逐渐自愈。数据显示，至少50%的无排卵PCOS患者在他们晚期生殖年龄中会恢复排卵[34]。李轶等[35]研究发现35岁以后PCOS的发生率显著下降，临床妊娠率略有升高，这可能与高龄PCOS患者的卵巢储备功能相对更好有关。而AMH是衡量女性卵巢储备功能的一个有效指标，正常女性的AMH水平随年龄增长而降低，年龄分层的阈值可能比基于总体人群的阈值更准确地预测了PCOS。金婧等[36]针对PCOS合并卵巢储备功能下降（DOR）这一类特殊群体展开了一系列研究，结果显示，年龄与AMH没有明显的负相关关系,这一群体的内分泌特征与单纯PCOS或单纯DOR患者均不同。他们还发现AMH预测PCOS合并DOR的临界值为2.53ng/mL，高于既往研究报道的用于诊断单纯DOR的AMH临界值（0.5～1.1ng/mL）[37]。长期随访PCOS患者未来的临床表现与卵巢储备功能的变化可能是值得今后深入研究的一个方向。

5 小结与展望

综上所述，AMH与窦卵泡数过多及排卵障碍密切相关，在PCOS发病机制中起重要作用。高雄激素与高胰岛素可能是导致AMH水平异常升高、发生排卵障碍的始动因素，而高AMH、高LH又进一步加重了高雄激素与胰岛素抵抗，造成恶性循环。同时，AMH/AMHR2系统的异常表达可能受相关基因遗传变异或糖代谢异常等环境因素的影响。对于肥胖的PCOS患者来说，无论其LH、FSH、LH/FSH、AMH等一系列临床生殖指标是否正常，减轻体质量仍是帮助其启动正常排卵的首要方法。

AMH作为对现有PCOS诊断标准的补充，或能增加仅有轻微症状者PCOS的诊断效能，具有良好的诊断潜力，但作为独立诊断PCOS的标志物仍存在一定局限性。此外，血清AMH水平检测有助于判断PCOS患者病情的轻重，评估药物治疗的效果。是否可用于预测具有PCOS遗传倾向者未来发病的可能性或将成为新的研究热点。未来，血清AMH检测可能取代PCOS诊断标准中多囊卵巢（PCO）的超声诊断。进一步探索AMH在不同PCOS表型及不同年龄层次中诊断PCOS的价值与具体参考阈值仍需进行更多大样本、多中心的临床研究。